Υπερτριγλυκεριδαιμία

Τα κυκλοφορούντα επίπεδα λιπιδίων στο αίμα έχουν συσχετιστεί με συνέπεια με τον κίνδυνο στεφανιαίας νόσου (CAD) [1].

Ωστόσο, ενώ η χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (χοληστερόλη LDL-c) είναι γνωστό ότι προκαλεί αθηροσκλήρωση και CAD, ο ρόλος της κυκλοφορίας υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (χοληστερόλη HDL-c) και τριγλυκεριδίων (TG) στην ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης και CAD παραμένει αβέβαιος [2-7].

Πρόσφατες μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος (GWA) έχουν εντοπίσει αρκετούς νέους παράγοντες που επηρεάζουν τα κυκλοφορούντα επίπεδα λιπιδίων του αίματος, με περίπου 30 γενετικούς κώδικες να παρουσιάζουν αναπαραγώγιμες στατιστικές συσχετίσεις με την κυκλοφορία HDL-c, LDL-c και TG [5-12].

Η υπερτριγλυκεριδαιμία (HTG) [6]  έχει αναγνωριστεί ως ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για στεφανιαία νόσο [13-16]. Το αυξημένο επίπεδο τριγλυκεριδίων πλάσματος νηστείας (TG) είναι μια κοινή δυσλιπιδαιμία που αναγνωρίζεται κλινικά ως υπερτριγλυκεριδαιμία (HTG). Ανάλογα με τα αυξημένα επίπεδα, η HTG μπορεί να είναι ήπια έως μέτρια (≥2–9,9 mmol/L [175–885 mg/dL]) ή σοβαρή (≥10 mmol/L [>885 mg/dL]) [17]. Ιδιαίτερη σημασία έχει η σοβαρή HTG. Mε επιπολασμό ∼1 στα 600 άτομα [18], τα προσβεβλημένα άτομα διατρέχουν κίνδυνο αρκετών κλινικών εκδηλώσεων, με σοβαρότερη την οξεία παγκρεατίτιδα [19, 20].

Επιπλέον, η HTG είναι ένα κοινό χαρακτηριστικό του μεταβολικού συνδρόμου (MetS). Οι συγκεντρώσεις TG πλάσματος ρυθμίζονται από πολύπλοκες οδούς που περιλαμβάνουν πολλούς παράγοντες, μεταξύ των οποίων, λιποπρωτεΐνη λιπάσης (LPL) και απολιποπρωτεΐνη A5 (APOA5), C2, C3 και E, APOA5 που χαρακτηρίζονται λιγότερο καλά από την άποψη της λειτουργικότητας.

Η υπερτριγλυκεριδαιμία (ΗTG), είναι ένα χαρακτηριστικό που επηρεάζεται από πολλούς παράγοντες όπως ο τρόπος ζωής, οι περιβαλλοντικοί παράγοντες και η γενετική προδιάθεση.

Η σημασία της ΗTG για την εκτίμηση του κινδύνου καρδιαγγειακών παθήσεων (CVD) έχει προκύψει από το 2007 από μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες, γενετικές μελέτες και κλινικές δοκιμές που δείχνουν μια συνεπή και ισχυρή συσχέτιση [21-31].

Τα TGs προέρχονται από διαιτητικές πηγές ή από άμεση ηπατική de novo λιπογένεση. Το εξωγενές TG μεταφέρεται σε σωματίδια apo- B48 που περιέχουν σωματίδια χυλομικρόνης που υποβάλλονται σε ταχύ ηπατικό καταβολισμό.

Η Apo B-100 που περιέχει σωματίδια VLDL ηπατικής προέλευσης είναι η κύρια κυκλοφορούσες λιποπρωτεϊνη που κατά την είσοδό τους στην κυκλοφορία υποβάλλεται σε ταχεία διάσπαση από την λιποπροτεϊνική λιπάση (LPL) με τη μεσολάβηση λιπόλυσης, που επιτρέπει την πρόσληψη ελεύθερων λιπαρών οξέων (FFA) στους ιστούς για χρήση ή αποθήκευση ενέργειας, γεγονός που τελικά έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή πλούσιων σε χοληστερόλη σωματιδίων LDL.

Παρουσία μειωμένης λιπόλυσης με τη μεσολάβηση LPL, τα αυξημένα επίπεδα TG στο πλάσμα νηστείας αποτελούν δείκτη για την παρουσία αυξημένων υπολειμμάτων σωματιδίων που περιέχουν apo-B100 που περιέχουν χοληστερόλη και TG, δηλαδή λιποπρωτεϊνών πολύ χαμηλής πυκνότητας και ενδιάμεσης πυκνότητας, τα οποία σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσησης [32-35].

Η Λειτουργική Γονιδιωματική μελετά τον τρόπο με τον οποίο το γονιδίωμα, τα αντίγραφα (γονίδια), οι πρωτεΐνες και οι μεταβολίτες συνεργάζονται για την παραγωγή ενός συγκεκριμένου φαινοτύπου [36-41].

Επικεντρώνεται στις δυναμικές πτυχές όπως η μεταγραφή των γονιδίων, η μετάφραση, η ρύθμιση της έκφρασης γονιδίων και οι αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης-πρωτεΐνης, σε αντίθεση με τις στατικές πτυχές των γονιδιωματικών πληροφοριών όπως η ακολουθία ή οι δομές DNA.

Η Λειτουργική Γονιδιωματική επίσης προσπαθεί να ποσοτικοποιήσει τις διαφορές στις βιολογικές διεργασίες και έτσι να βελτιώσει την κατανόησή μας για τις λειτουργίες και τις αλληλεπιδράσεις γονιδίων, των πρωτεϊνών και των μεταβολιτών τους, που τελικά διαμορφώνουν τον εκάστοτε φαινότυπο (παθολογικό, παθοφυσιολογικό ή φυσιολογικό) [36-41].

Μέρος της Λειτουργικής Γονιδιωματικής αποτελεί η Βιοχημική Γενετική – Μεταβολομική [42-46].

Στη Βιοχημική Γενετική – Μεταβολομική, οι μεταβολίτες είναι στενά συνδεδεμένοι με τους φαινοτύπους των ζωντανών οργανισμών και παρέχουν πληροφορίες για τις βιοχημικές δραστηριότητες αντανακλώντας τα υποστρώματα και τα προϊόντα του κυτταρικού μεταβολισμού. Αξίζει εδώ να επισημάνουμε πως ο μεταβολισμός είναι γνωστός και ως ο μοριακός φαινότυπος των ζωντανών οργανισμών.

Η μεταβολομική μελετώντας και ποσοτικοποιώντας τους μεταβολίτες που υπάρχουν στα βιολογικά υγρά, προσφέρει μια άμεση εικόνα του συστήματος, παρέχοντας χρήσιμες πληροφορίες για την κατανόηση των διαδικασιών που λαμβάνουν χώρα στον οργανισμό που αναλύεται [42-46].

Οι πληροφορίες που μπορούν να εξαχθούν σε μια μεταβολομική ανάλυση είναι:

• Βιταμίνες της σειράς Β
• Κυτταρικά αντιοξειδωτικά και αντιοξειδωτικούς μηχανισμούς
• Ιχνοστοιχεία και Συνένζυμα
• Ποιότητα γαστρεντερικής λειτουργικότητας (Μεταβολίτες της μικροβιακής εντερικής χλωρίδας).
• Κύκλο του κιτρικού οξέος (μιτοχονδριακή λειτουργία και παραγωγή κυτταρικής ενέργειας)
• Μεταβολισμό των νευροδιαβιβαστών
• Μεταβολισμό λιπιδίων, πρωτεϊνών και υδατανθράκων
• Δείκτες οξειδωτικού στρες

Για την διερεύνηση της Υπερτριγλυκεριδαιμία χρησιμοποιούνται:

1. Η Βιοχημική Γενετική – Βασικό Πάνελ Μεταβολιτών (Μεταβολομική).
2. Εξειδικευμένο Πάνελ Μεταβολιτών Μεταβολικού Συνδρόμου.
3. Ειδικό Πάνελ SNP’s 26 Γονιδίων σχετιζόμενων με την Παχυσαρκία.
4. Ειδικό Πάνελ SNP’s 9 Γονιδίων σχετιζόμενων με την υπερχοληστερολαιμία.
5. Ειδικό Πάνελ SNP’s 7 Γονιδίων σχετιζόμενων με την υπερτριγλυκεριδαιμία.
6. Εξειδικευμένο Πάνελ CYP-SNP’s σχετιζόμενα με την αντίσταση στην ινσουλίνη.
7. Εξειδικευμένο Πάνελ CYP-SNP’s σχετιζόμενα με την υπερχοληστερολαιμία.
8. Εξειδικευμένο Πάνελ CYP-SNP’s σχετιζόμενα με την υπερτριγλυκεριδαιμία.

1. Kannel WB, Dawber TR, Kagan A, Revotskie N, Stokes J., III Factors of risk in the development of coronary heart disease–six year follow-up experience. The Framingham Study. Ann Intern Med. 1961;55:33–50.
2. Barkowski RS, Frishman WH. HDL metabolism and CETP inhibition. Cardiol Rev. 2008;16:154–162.
3. Singh IM, Shishehbor MH, Ansell BJ. High-density lipoprotein as a therapeutic target: a systematic review. JAMA. 2007;298:786–798.
4. Smith GD, Timpson N, Ebrahim S. Strengthening causal inference in cardiovascular epidemiology through Mendelian randomization. Ann Med. 2008;40:524–541.
5. Kathiresan S, Willer CJ, Peloso GM, Demissie S, Musunuru K, et al., Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia. Nat Genet. 2009;41:56–65.
6. Sandhu MS, Waterworth DM, Debenham SL, Wheeler E, Papadakis K, et al., LDL-cholesterol concentrations: a genome-wide association study. Lancet. 2008;371:483–491.
7. Aulchenko YS, Ripatti S, Lindqvist I, Boomsma D, et al., Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts. Nat Genet. 2009;41:47–55.
8. Kathiresan S, Melander O, Guiducci C, Surti A, Burtt NP, et al., Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans. Nat Genet. 2008;40:189–197.
9. Kooner JS, Chambers JC, Aguilar-Salinas CA, Hinds DA, Hyde CL, Warnes GR, Gomez Perez FJ, Frazer KA, Elliott P, Scott J, Milos PM, Cox DR, Thompson JF. Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides. Nat Genet. 2008;40:149–151.
10. Sabatti C, Service SK, Hartikainen AL, Pouta A, Ripatti S, Brodsky J, Jones CG, Zaitlen NA, Varilo T, Kaakinen M, Sovio U, Ruokonen A, Laitinen J, Jakkula E, Coin L, Hoggart C, Collins A, Turunen H, Gabriel S, Elliot P, McCarthy MI, Daly MJ, Jarvelin MR, Freimer NB, Peltonen L. Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population. Nat Genet. 2009;41:35–46.
11. Wallace C, Newhouse SJ, Braund P, Zhang F, Tobin M, Falchi M, et al., Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia. Am J Hum Genet. 2008;82:139–149.
12. Willer CJ, Sanna S, Jackson AU, Scuteri A, Bonnycastle LL, Clarke R, et al., Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease. Nat Genet. 2008;40:161–169.
13. Dawn M Waterworth, PhD, Sally L Ricketts, PhD, Kijoung Song, PhD, et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010 Nov; 30(11): 2264–2276. doi: 10.1161/ATVBAHA.109. 201020.
14. Brewer HB. Hypertriglyceridemia: changes in the plasma lipoproteins associated with an increased risk of cardiovascular disease. Am J Cardiol. 1999;83:F3–12.
15. Ginsberg HN. Identification and treatment of hypertriglyceridemia as a risk factor for coronary heart disease. Curr Cardiol Rep. 1999;1:233–7.
16. Austin MA. Epidemiology of hypertriglyceridemia and cardiovascular disease. Am J Cardiol. 1999;83:F13–6.
17. Hegele R.A., Ginsberg H.N., Chapman M.J. et al., The polygenic nature of hypertriglyceridaemia: implications for definition, diagnosis, and management. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2: 655-666.
18. Johansen C.T., Kathiresan S., Hegele R.A., Genetic determinants of plasma triglycerides. J Lipid Res. 2011; 52: 189-206.
19. Brahm A.J., Hegele R.A., Chylomicronaemia–current diagnosis and future therapies. Nat Rev Endocrinol. 2015; 11: 352-362.
20. Dron J.S., Hegele R.A., Genetics of Triglycerides and the Risk of Atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep. 2017; 19: 31.
21. Bansal S, Buring JE, Rifai N, et al. Fasting compared with nonfasting triglycerides and risk of cardiovascular events in women. JAMA. 2007;298:309–316.
22. Chapman MJ, Ginsberg HN, Amarenco P, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and high-density lipoprotein cholesterol in patients at high risk of cardiovascular disease: evidence and guidance for management. Eur Heart J. 2011;32:1345–1361.
23. Freiberg JJ, Tybjaerg-Hansen A, Jensen JS, et al. Nonfasting triglycerides and risk of ischemic stroke in the general population. JAMA. 2008;300:2142–2152.
24. Jorgensen AB, Frikke-Schmidt R, West AS, et al. Genetically elevated non-fasting triglycerides and calculated remnant cholesterol as causal risk factors for myocardial infarction. Eur Heart J. 2013;34:1826–1833.
25. Hegele RA, Ginsberg HN, Chapman MJ, et al. The polygenic nature of hypertriglyceridaemia: implications for definition, diagnosis, and management. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:655–666.
26. Musunuru K, Kathiresan S. Surprises From Genetic Analyses of Lipid Risk Factors for Atherosclerosis. Circ Res. 2016;118:579–585.
27. Joshi PH, Khokhar AA, Massaro JM, et al. Remnant Lipoprotein Cholesterol and Incident Coronary Heart Disease: The Jackson Heart and Framingham Offspring Cohort Studies. J Am Heart Assoc. 2016;5.
28. Vallejo-Vaz AJ, Fayyad R, Boekholdt SM, et al. Triglyceride-Rich Lipoprotein Cholesterol and Risk of Cardiovascular Events Among Patients Receiving Statin Therapy in the Treating to New Targets (TNT) Trial. Circulation. 2018;138:770–781.
29. Hokanson JE, Austin MA. Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: a meta-analysis of population-based prospective studies. J Cardiovasc Risk. 1996;3:213–219.
30. Nordestgaard BG, Benn M, Schnohr P, et al. Nonfasting triglycerides and risk of myocardial infarction, ischemic heart disease, and death in men and women. JAMA. 2007;298:299–308.
31. de Sauvage Nolting PR, Twickler MB, Dallinga-Thie GM, et al. Elevated remnant-like particles in heterozygous familial hypercholesterolemia and response to statin therapy. Circulation. 2002;106:788–792.
32. Bernelot Moens SJ, Verweij SL, Schnitzler JG, et al. Remnant Cholesterol Elicits Arterial Wall Inflammation and a Multilevel Cellular Immune Response in Humans. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017;37:969–975.
33. Hattori S. Empagliflozin decreases remnant-like particle cholesterol in type 2 diabetes patients with insulin resistance. J Diabetes Investig. 2018;9:870–874.
34. Varbo A, Freiberg JJ, Nordestgaard BG. Remnant Cholesterol and Myocardial Infarction in Normal Weight, Overweight, and Obese Individuals from the Copenhagen General Population Study. Clin Chem. 2018;64:219–230.
35. Nordestgaard BG. Triglyceride-Rich Lipoproteins and Atherosclerotic Cardiovascular Disease: New Insights From Epidemiology, Genetics, and Biology. Circ Res. 2016;118:547–563.
36. Συγκριτική Γονιδιωματική – UTH e-Class, Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας, https://www.google.com/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=&ved=2ahUKEwi97efLxKDuAhV7wAIHHQS7BbAQFjAAegQIAhAC&url=https%3A%2F%2Feclass.uth.gr%2Fmodules%2Fdocument%2Ffile.php%2FDIB_U_191%2FComparative_Genomics.pdf&usg=AOvVaw0Haz5nVWbR7tzrhnicjTE0
37. An Introduction to Functional Genomics and Systems Biology, Evelien M. Bunnik and Karine G. Le Roch, ADVANCES IN WOUND CARE, VOLUME 2, NUMBER 9, DOI: 10.1089/wound.2012.0379.
38. Functional genetics, Giovanna Marchetti, Mirko Pinotti, Barbara Lunghi, Caterina Casari, Francesco Bernardi, Mini Review, Thrombosis Research 129 (2012) 336–340, doi:10.1016/j.thromres.2011.10.028.
39. Studying human and nonhuman primate evolutionary biology with powerful in vitro and in vivo functional genomics tools, Kathleen E. Grogan and George H. Perry, Evolutionary Anthropology. 2020;1–16, DOI: 10.1002/evan.21825.
40. Functional Genomics, Shalini Kaushik, Sandeep Kaushik and Deepak Sharma, Encyclopedia of Bioinformatics and Computational Biology 2018, doi:10.1016/B978-0-12-809633-8.20222-7.
41. EMBL-EBI, https://www.ebi.ac.uk/training.
42. Markus M. Rinschen, Julijana Ivanisevic, Martin Giera, and Gary Siuzdak, Identification of bioactive metabolites using activity metabolomics, Nat Rev Mol Cell Biol. 2019 Jun; 20(6): 353–367. doi: 10.1038/s41580-019-0108-4.
43. Caroline H. Johnson, Julijana Ivanisevic, and Gary Siuzdak, Metabolomics: beyond biomarkers and towards mechanisms, Nat Rev Mol Cell Biol. 2016 Jul; 17(7): 451–459. doi: 10.1038/nrm.2016.25.
44. David P Marciano, Michael P Snyder, Personalized Metabolomics, Methods Mol Biol. 2019;1978:447-456. doi: 10.1007/978-1-4939-9236-2_27.
45. Qi Jin, Alicen Black, Stefanos N Kales, Dhiraj Vattem, Miguel Ruiz-Canela, Mercedes Sotos-Prieto, Metabolomics and Microbiomes as Potential Tools to Evaluate the Effects of the Mediterranean Diet, Nutrients. 2019 Jan 21;11(1):207. doi: 10.3390/nu11010207.
46. Harvard Health Magazine, May – June 2011.