Σκλήρυνση κατά Πλάκας

Στη μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας για την δυνητική χρήση των αντιοξειδωτικών ως συμπληρωματική αγωγή στην σκλήρυνση κατά πλάκας από τους Miller, E., Bielekova, B.; Martin, R. και Ohl, K. και συνεργάτες, οι συντάκτες της μελέτης αυτής περιγράφουν (1): «Η σκλήρυνση κατά πλάκας (MS) είναι μια σύνθετη νευροεκφυλιστική νόσος με ετερογενή κλινική πορεία που χαρακτηρίζεται από επαναλαμβανόμενες υποτροπές ή/και εξέλιξη. Η έναρξη της σκλήρυνσης κατά πλάκας έχει παρατηρηθεί συνήθως σε άτομα ηλικίας από 20 έως 40 ετών».

Οι Miller, E. και συνεργάτες, Bielekova, B. και συνεργάτες, Martin, R. και Ohl, K. επίσης περιγράφουν ότι, «Στη σκλήρυνση κατά πλάκας, μπορούν να παρατηρηθούν ορισμένες παθοφυσιολογικές διεργασίες στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας φλεγμονής, του οξειδωτικού στρες, της διαταραχής του φράγματος αίματος-εγκεφάλου (blood–brain barrier BBB), της αξονικής και νευρικής βλάβης, της απομυελίνωσης, της επαναμυελίνωσης και των συστημάτων επισκευής (2–4). Η απομυελίνωση των αξόνων εκδηλώνεται με αποκλεισμό της επαγωγής σήματος και μόνιμες διαδικασίες φλεγμονής».

Οι Bendszus, M. και συνεργάτες στην μελέτη τους περιγράφουν ότι, «Αν και η παθογένεση της σκλήρυνσης κατά πλάκας δεν είναι ακόμη πλήρως γνωστή, περιγράφεται ως φλεγμονώδης απομυελινωτική νόσος και η αξονική βλάβη του ΚΝΣ συσχετίζεται άμεσα με την εντατικοποίηση των φλεγμονωδών διεργασιών και του οξειδωτικού στρες (5)».

Οι Kempuraj, D. και συνεργάτες αναλύουν ότι, «Εκτός από τις διεργασίες απομυελινοποίησης, η σταδιακή απώλεια ολιγοδενδροκυττάρων που είναι υπεύθυνα για τις διαδικασίες επαναμυελίνωσης και την επιβίωση των αξόνων είναι ένα βασικό χαρακτηριστικό της παθολογίας της σκλήρυνσης κατά πλάκας. Τόσο η χρόνια όσο και η υποτροπιάζουσα μικρογλοιακή φλεγμονή επιδρά στην απομυελίνωση και στον εκφυλισμό των αξόνων.

Συγκεκριμένη ομάδα κυττάρων τα κύτταρα APCs, μπορούν να διεγείρουν ή να καταστείλουν την έκφραση της ανοσολογικής απόκρισης, και θεωρείται ότι η μικρογλοία του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (ΚΝΣ) είναι το τυπικό περιβάλλον για την ανάπτυξή τους. Ωστόσο, οι μοριακές διεργασίες που οδηγούν σε αξονική και νευρωνική βλάβη στη σκλήρυνση κατά πλάκας δεν είναι ακόμη κατανοητές (6)».

Οι Lublin, F.D. και Reingold, S.C Lublin, F.D. και συνεργάτες και Dutta, R. και συνεργάτες στις μελέτες τους περιγράφουν ότι, «Η σκλήρυνση κατά πλάκας είναι δύσκολη στην παρακολούθηση της, λόγω της πολλαπλότητας των κλινικών συμπτωμάτων της, του ρυθμού εξέλιξης και των διαφόρων απαντήσεων στη θεραπεία, οι οποίες αντικατοπτρίζουν την ύπαρξη αρκετών παθογόνων μηχανισμών.

Λόγω της ιδιαίτερα ετερογενούς φύσης και της απρόβλεπτης κλινικής πορείας, η νόσος χαρακτηρίζεται από υποτροπές και ύφεση κλινικών συμπτωμάτων, με σταδιακή συσσώρευση της όποιας δυσλειτουργίας ως αποτέλεσμα της ελλιπούς ανάκαμψης κατά τη διάρκεια της ύφεσης.

Η συμβουλευτική επιτροπή της Εθνικής Εταιρείας Σκλήρυνσης κατά Πλάκας (NMSS), η οποία ορίστηκε το 1996, όρισε τέσσερις κλινικούς τύπους: υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα (RR), δευτερογενής προοδευτική (SP), πρωτογενής προοδευτική (PP) και προοδευτική υποτροπιάζουσα (PR) (7).

Ωστόσο, το 2014, ο Lublin et al. και οι συνεργάτες στην μελέτη τους πρότειναν: «μια τροποποίηση της ταξινόμησης των τύπων, διαιρώντας τους τύπους σε υποτροπιάζουσα σκλήρυνση κατά πλάκας (RRMS) και προοδευτική MS (SPMS και PPM), με ενεργούς ή ανενεργούς υποτύπους και στα δύο(7-9)».

Σύμφωνα Cramer, S.P. και συνεργατών, «Η αιτιολογία της σκλήρυνσης κατά πλάκας παραμένει άγνωστη, αλλά είναι πιθανότατα ένας συνδυασμός γενετικών, αυτό-ανοσολογικών και περιβαλλοντικών παραγόντων επιδρώντας έτσι την διαταραγμένη ανοσολογική απόκριση».

Σύμφωνα με την μελέτη των Cramer, S.P. και συνεργατών: «Σε γενικές γραμμές, ο παθολογικός μηχανισμός της σκλήρυνσης κατά πλάκας βασίζεται στις μεταβολές του ανοσοποιητικού συστήματος, διαταραχές του φράγματος αίματος-εγκεφάλου (blood–brain barrier BBB), διήθηση μεγάλων ποσοτήτων λευκοκυττάρων, απομυελίνωση, και συνεπώς οδηγεί στο θάνατο των αξόνων / νευρώνων.

Ένα σημαντικό στοιχείο του ΚΝΣ είναι το BBB και το φράγμα εγκεφαλονωτιαίου υγρού (BCSFB), το οποίο ρυθμίζει την ενεργό μεταφορά μορίων και κυττάρων μεταξύ του κυκλοφορικού και του νευρικού συστήματος. Και τα δύο αυτά είναι υπεύθυνα για τη ρύθμιση της μεταβολικής ομοιόστασης του ΚΝΣ».

Οι μελέτες των Lee, D.H. και συνεργατών, Gilgun-Sherki, Y. Και συνεργατών, Van Horssen, J. και συνεργατών, Van der Goes, A. και συνεργατών, Ortiz, G.G. και συνεργατών και Larochelle, C. και συνεργατών και οι αναφορές σε αυτές περιγράφουν ότι, «Η Οξειδωτική Βλάβη εμπλέκεται στον εκφυλισμό των κυττάρων σε όλα τα στάδια της σκλήρυνσης κατά πλάκας, δηλαδή, στην υποτροπή και εξέλιξη. Αναγνωρίζεται δε, ως η παρουσία ενεργών και αργά διευρυνόμενων βλαβών, τόσο στη λευκή όσο και στην φαιά ουσία (12–17)».

Σύμφωνα με τις μελέτες των παραπάνω επιστημόνων, «Το οξειδωτικό στρες είναι ένας από τους κύριους παράγοντες κυτταρικής βλάβης στο γηράσκουν ΚΝΣ, στη χρόνια φλεγμονή, καθώς και σε αγγειακές και νευροεκφυλιστικές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένων όλων των σταδίων της σκλήρυνσης κατά πλάκας».

Οι μελέτες των Lee, D.H. και συνεργατών, Gilgun-Sherki, Y. Και συνεργατών, Van Horssen, J. και συνεργατών, Van der Goes, A. και συνεργατών, Ortiz, G.G. και συνεργατών και Larochelle, C. και συνεργατών και οι αναφορές σε αυτές περιγράφουν ότι, «Κατά τη διάρκεια των διαδικασιών για την προσπάθεια ανάσχεσης και επισκευής του κατεστραμμένου νευρικού ιστού, λαμβάνει χώρα μια ιδιαίτερα έντονη αλληλουχία γεγονότων, που έχουν ως αποτέλεσμα την υπερβολική παραγωγή από φαγοκύτταρα, φλεγμονωδών κυτοκινών και αντιδρώντων ριζών οξυγόνου (ROS, οξειδωτικές ρίζες οξυγόνου), καθώς και οξειδωτικές ρίζες αζώτου (RNS). Η υπερβολική παραγωγή ROS και RNS οδηγεί σε μετανάστευση λευκοκυττάρων, την συνεπικουρούμενη βλάβη ολιγοδενδριτικών κυττάρων και αξονική βλάβη. Το οξειδωτικό στρες επίσης, προκαλεί βλάβη στις πρωτεΐνες των βασικών κυτταρικών συστατικών, τα λιπίδια και τα νουκλεϊκά οξέα, με αποτέλεσμα το κυτταρικό θάνατο από την απόπτωση(12-17)».

Οι μελέτες των Gimsa, U. Και συνεργατών, Phaniendra, A. και συνεργατών, Lassmann, H. και συνεργατών και Contestabile, A. και συνεργατών και στις αναφορές τους περιγράφουν ότι, «Τα πιο πολυάριθμα κύτταρα στο νευρικό σύστημα είναι τα αστροκύτταρα, τα οποία αποτελούν περίπου το 90% του πληθυσμού του ΚΝΣ. Συμμετέχουν στις σημαντικότερες φυσιολογικές λειτουργίες, οι οποίες περιλαμβάνουν την ομοιόσταση και τη διατήρηση της ακεραιότητας BBB, την μυελινοποίηση και τις λειτουργίες που ρυθμίζουν την νευροδιαβίβαση των νευρώνων. Αναλύεται δε, ο μηχανισμός της δράσης των οξειδωτικών ριζών αζώτου και οι επιδράσεις αυτών στα αστροκύτταρα και εν συνεχεία στα υπόλοιπα κύτταρα του ΚΝΣ(18-21)».

Οι μελέτες των Mahad, D. και συνεργατών, McFarland, R. και συνεργατών, Nita, M. και συνεργατών, Bhattacharyya, A. και συνεργατών και Gilgun-Sherk, Y. συνεργατών, αναλύουν τον μηχανισμό όπου: «Κατά τη διάρκεια της υποτροπής στο πρώιμο στάδιο της σκλήρυνσης κατά πλάκας, το οξειδωτικό στρες είναι ο βασικός παράγοντας που εμπλέκεται στη φλεγμονή και την οξειδωτική ενεργοποίηση της μικρογλοίας.

Ωστόσο, κατά τη διάρκεια του προοδευτικού σταδίου, ενισχύονται επίσης οι διαδικασίες γήρανσης, όπως η χρόνια μιτοχονδριακή βλάβη ή η συσσώρευση μετάλλων, όπως ο σίδηρος (καταλυτικός ο ρόλος του για τις αντιδράσεις των ελεύθερων ριζών) στον εγκέφαλο και μπορούν να προκαλέσουν τον σχηματισμό απομυελινωτικών βλαβών(22)».

Η μελέτη των McFarland, R. και συνεργατών αναλύει τις ενεργειακές ανάγκες των νευρικών κυττάρων και αποσαφηνίζει την σημαντικότητα των μιτοχονδρίων. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα από την μελέτη των επιστημόνων: «Οι νευρώνες εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από το μεταβολισμό της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης για την παραγωγή της κυτταρικής ενέργειας με την μορφή του ATP και είναι πολύ ευαίσθητοι στις βιοενεργειακές διακυμάνσεις.

Προκειμένου να τροφοδοτηθεί με ATP η αντλία καλίου νατρίου, οι άξονες των νευρώνων καταναλώνουν ένα τεράστιο ποσό ενέργειας την μορφή του ATP. Η δράση αυτή έχει ως στόχο να αφαιρέσει τα ιόντα νατρίου που περνούν στο εσωτερικό του άξονα κατά τη διάρκεια της νευρικής ώσης. Ως εκ τούτου, ο μεγαλύτερος αριθμός των μιτοχονδρίων βρίσκεται σε προσυναπτικές τοποθεσίες, όπου οι ανάγκες για ενέργεια είναι ιδιαίτερα υψηλές.

Ο εγκέφαλος είναι ιδιαίτερα εκτεθειμένος σε αλλαγές στο σχήμα και τη λειτουργία των μιτοχονδρίων και το ΚΝΣ(23)».

Σύμφωνα με τις μελέτες των Nita, M. και συνεργατών, Bhattacharyya, A. και συνεργατών και Gilgun-Sherk, Y. και συνεργατών: «Το οξειδωτικό στρες συμβάλλει στις αλλαγές στη μιτοχονδριακή λειτουργία, κυρίως παρεμβαίνοντας σε διάφορα ενζυμικά συστήματα της αναπνευστικής αλυσίδας (24), το πιο ευάλωτο από τα οποία είναι η κυκλοοξυγενάση 1 επίσης γνωστή ως μιτοχονδριακό σύμπλεγμα (Complex) IV (25)».

Η μελέτη των Gilgun-Sherk, Y. και συνεργατών έδειξε ότι, «Υπάρχουν και άλλες ενζυματικές οδοί, όπως η οξειδάση της ξανθίνης, η NADPH-οξειδάση, λιποξυγενάση (LO), καθώς και μη ενζυματικοί μηχανισμοί από την αυτοοξείδωση των κατεχολαμινών, που προκαλούν την παραγωγή ελεύθερων ριζών. Αυτοί οι μηχανισμοί επιδρούν στον μεταβολισμό της ενέργειας και προκαλούν μείωση των επιπέδων της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP).

Αυτό ενισχύεται σταδιακά και συμβάλλει έτσι στην δυσλειτουργία των νεύρων και στην νευροεκφύλιση (25)».

Η Λειτουργική Γονιδιωματική Μελετά τον τρόπο με τον οποίο το γονιδίωμα, τα αντίγραφα (γονίδια), οι πρωτεΐνες, τα λιπαρά οξέα και οι μεταβολίτες συνεργάζονται για την παραγωγή ενός συγκεκριμένου φαινοτύπου (26-31).

Επικεντρώνεται στις δυναμικές πτυχές όπως η μεταγραφή των γονιδίων, η μετάφραση, η ρύθμιση της έκφρασης γονιδίων και οι αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης-πρωτεΐνης, σε αντίθεση με τις στατικές πτυχές των γονιδιωματικών πληροφοριών όπως η ακολουθία ή οι δομές DNA.

Η Λειτουργική Γονιδιωματική επίσης προσπαθεί να ποσοτικοποιήσει τις διαφορές στις βιολογικές διεργασίες και έτσι να βελτιώσει την κατανόησή μας για τις λειτουργίες και τις αλληλεπιδράσεις γονιδίων, των πρωτεϊνών και των μεταβολιτών τους, που τελικά διαμορφώνουν τον εκάστοτε φαινότυπο (παθολογικό, παθοφυσιολογικό ή φυσιολογικό) (26-31).

Μέρος της Λειτουργικής Γονιδιωματικής αποτελεί η Βιοχημική Γενετική – Μεταβολομική (32-36).

Στη Βιοχημική Γενετική – Μεταβολομική, οι μεταβολίτες είναι στενά συνδεδεμένοι με τους φαινοτύπους των ζωντανών οργανισμών και παρέχουν πληροφορίες για τις βιοχημικές δραστηριότητες αντανακλώντας τα υποστρώματα και τα προϊόντα του κυτταρικού μεταβολισμού. Αξίζει εδώ να επισημάνουμε πως ο μεταβολισμός είναι γνωστός και ως ο μοριακός φαινότυπος των ζωντανών οργανισμών.

Η μεταβολομική μελετώντας και ποσοτικοποιώντας τους μεταβολίτες που υπάρχουν στα βιολογικά υγρά, προσφέρει μια άμεση εικόνα του συστήματος, παρέχοντας χρήσιμες πληροφορίες για την κατανόηση των διαδικασιών που λαμβάνουν χώρα στον οργανισμό που αναλύεται (32-36).

Οι πληροφορίες που μπορούν να εξαχθούν σε μια μεταβολομική ανάλυση είναι (32-36):

• Βιταμίνες της σειράς Β
• Κυτταρικά αντιοξειδωτικά και αντιοξειδωτικούς μηχανισμούς
• Ιχνοστοιχεία και Συνένζυμα
• Ποιότητα γαστρεντερικής λειτουργικότητας (Μεταβολίτες της μικροβιακής εντερικής χλωρίδας)
• Κύκλο του κιτρικού οξέος (μιτοχονδριακή λειτουργία και παραγωγή κυτταρικής ενέργειας)
• Μεταβολισμό των νευροδιαβιβαστών
• Μεταβολισμό λιπιδίων, πρωτεϊνών και υδατανθράκων
• Δείκτες οξειδωτικού στρες

Για την διερεύνηση της Σκλήρυνσης κατά Πλάκας χρησιμοποιούνται:

1. Η Βιοχημική Γενετική – Βασικό Πάνελ Μεταβολιτών (Μεταβολομική)
2. Εξειδικευμένο Πάνελ Μεταβολιτών Μεταβολικού Συνδρόμου
3. Εξειδικευμένο Πάνελ 24 Μονονουκλεοτιδικών Πολυμορφισμών (SNP’s) σε διαφορετικούς γονιδιακούς λοβούς και γονίδια, τα οποία έχουν προσδιορισθεί και σχετίζονται με την σκλήρυνση κατά πλάκας.
4. Εξειδικευμένο Πάνελ Μονονουκλεοτιδικών Πολυμορφισμών (SNP’s) των γονιδίων του Κυτοχρώματος P450 (CYP-SNP’s) που σχετίζονται με τις παραμέτρους του μεταβολισμού των λιπιδίων και της υπεροξείδωση τους, όπου τα πολύ-ακόρεστα λιπαρά οξέα (PUFA’s) είναι οι σημαντικοί στόχοι των ελευθέρων ριζών και των μιτοχονδρίων.

1. Elzbieta Dorota Miller, Angela Dziedzic, Joanna Saluk-Bijak and Michal Bijak, A Review of Various Antioxidant Compounds and their Potential Utility as Complementary Therapy in Multiple Sclerosis, Nutrients 2019, 11, 1528; doi:10.3390/nu11071528.
2. Miller, E. Multiple sclerosis. Adv. Exp. Med. Biol. 2012, 724, 222–238.
3. Bielekova, B.; Martin, R. Development of biomarkers in multiple sclerosis. Brain 2004, 127, 1463–1478.
4. Ohl, K.; Tenbrock, K.; Kipp, M. Oxidative stress in multiple sclerosis: Central and peripheral mode of action. Exp. Neurol. 2016, 277, 58–67.
5. Bendszus, M.; Storch-Hagenlocher, B. Multiple sclerosis and other demyelinating diseases. In Inflammatory Diseases of the Brain; Hähnel, S., Ed.; Springer: Berlin/Heidelberg, Germany, 2013; pp. 3–18.
6. Kempuraj, D.; Thangavel, R.; Natteru, P.A.; Selvakumar, G.P.; Saeed, D.; Zahoor, H.; Zaheer, S.; Iyer, S.S.; Zaheer, A. Neuroinflammation induces neurodegeneration. J. Neurol. Neurosurg. Spine 2016, 1, 1003.
7. Lublin, F.D.; Reingold, S.C. Defining the clinical course of multiple sclerosis: Results of an international survey. Neurology 1996, 46, 907–911.
8. Lublin, F.D.; Reingold, S.C.; Cohen, J.A.; Cutter, G.R.; Sørensen, S.P.; Thompson, A.J.;Wolinsky, J.S.; Balcer, L.J.;
9. Dutta, R.; Trapp, B.D. Relapsing and progressive forms of multiple sclerosis—Insights from pathology. Curr. Opin. Neurol. 2014, 27, 271–278.
10. Cramer, S.P.; Simonsen, H.; Frederiksen, J.L.; Rostrup, E.; Larsson, H.B. Abnormal blood-brain barrier permeability in normal appearing white matter in multiple sclerosis investigated by MRI. Neuroimage Clin. 2013, 4, 182–189.
11. Engelhardt, B.; Ransoho, R.M. The ins and outs of T-lymphocyte tracking to the CNS: Anatomical sites and molecular mechanisms. Trends Immunol. 2005, 26, 485–495.
12. Lee, D.H.; Gold, R.; Linker, R.A. Mechanisms of oxidative damage in multiple sclerosis and neurodegenerative diseases: Therapeutic modulation via fumaric acid esters. Int. J. Mol. Sci. 2012, 13, 11783–11803.
13. Gilgun-Sherki, Y.; Melamed, E.; O en, D. The role of oxidative stress in the pathogenesis of multiple sclerosis: The need for efective antioxidant therapy. J. Neurol. 2004, 251, 261–268.
14. Van Horssen, J.; Witte, M.E.; Schreibelt, G.; deVries, H.E. Radical changes in multiple sclerosis pathogenesis. Biochim. Biophys. Acta 2011, 1812, 141–150.
15. Van der Goes, A.; Wouters, D.; Van Der Pol, S.M.; Huizinga, R.; Ronken, E.; Adamson, P.; Greenwood, J.; Dijkstra, C.D.; De Vries, H.E. Reactive oxygen species enhance the migration of monocytes across the blood-brain barrier in vitro. FASEB J. 2001, 15, 1852–1854.
16. Ortiz, G.G.; Pacheco-Moisés, F.P.; Bitzer-Quintero, O.K.; Ramírez-Anguiano, A.C.; Flores-Alvarado, L.J.; Ramírez-Ramírez, V.; Macias-Islas, M.A.; Torres-Sánchez, E.D. Immunology and oxidative stress in multiple sclerosis: Clinical and basic approach. Clin. Dev. Immunol. 2013, 2013, 708659.
17. Larochelle, C.; Alvarez, J.I.; Prat, A. How do immune cells overcome the blood-brain barrier in multiple sclerosis? FEBS Lett. 2011, 585, 3770–3780.
18. Gimsa, U.; Mitchison, N.A.; Brunner-Weinzierl, M.C. Immune privilege as an intrinsic CNS property: Astrocytes protect the CNS against T-cell-mediated neuroinflammation. Mediat. Inflamm. 2013, 2013, 320519.
19. Phaniendra, A.; Jestadi, D.B.; Periyasamy, L. Free Radicals: Properties, Sources, Targets, and Their Implication in Various Diseases. Indian J. Clin. Biochem. 2015, 30, 11–26.
20. Lassmann, H.; van Horssen, J. Oxidativestress and  its impact on neurons and glia in multiple sclerosis lesions. Biochim. Biophys. Acta 2016, 1862, 506–510.
21. Contestabile, A.; Monti, B.; Polazzi, E. Neuronal-glial Interactions Define the Role of Nitric Oxide in Neural Functional Processes. Curr. Neuropharmacol. 2012, 10, 303–310.
22. Mahad, D.; Trapp, B.D.; Lassmann, H. Pathological mechanisms in progressive multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2015, 14, 183–193.
23. McFarland, R.; Taylor, R.W.; Turnbull, D.M. A neurological perspective on mitochondrial disease. Lancet Neurol. 2010, 9, 829–840.
24. Nita, M.; Grzybowski, A. The Role of the Reactive Oxygen Species and Oxidative Stress in the Pathomechanism of the Age-Related Ocular Diseases and Other Pathologies of the Anterior and Posterior Eye Segments in Adults. Oxid. Med. Cell. Longev. 2016, 2016, 3164734.
25. Bhattacharyya, A.; Chattopadhyay, R.; Mitra, S.; Crowe, S.E. Oxidative Stress: An Essential Factor in the Pathogenesis of Gastrointestinal Mucosal Diseases. Physiol. Rev. 2014, 94, 329–354.
26. Συγκριτική Γονιδιωματική – UTH e-Class, Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας, https://www.google.com/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=&ved=2ahUKEwi97efLxKDuAhV7wAIHHQS7BbAQFjAAegQIAhAC&url=https%3A%2F%2Feclass.uth.gr%2Fmodules%2Fdocument%2Ffile.php%2FDIB_U_191%2FComparative_Genomics.pdf&usg=AOvVaw0Haz5nVWbR7tzrhnicjTE0
27. An Introduction to Functional Genomics and Systems Biology, Evelien M. Bunnik and Karine G. Le Roch, ADVANCES IN WOUND CARE, VOLUME 2, NUMBER 9, DOI: 10.1089/wound.2012.0379.
28. Functional genetics, Giovanna Marchetti, Mirko Pinotti, Barbara Lunghi, Caterina Casari, Francesco Bernardi, Mini Review, Thrombosis Research 129 (2012) 336–340, doi:10.1016/j.thromres.2011.10.028.
29. Studying human and nonhuman primate evolutionary biology with powerful in vitro and in vivo functional genomics tools, Kathleen E. Grogan and George H. Perry, Evolutionary Anthropology. 2020;1–16, DOI: 10.1002/evan.21825.
30. Functional Genomics, Shalini Kaushik, Sandeep Kaushik and Deepak Sharma, Encyclopedia of Bioinformatics and Computational Biology 2018, doi:10.1016/B978-0-12-809633-8.20222-7.
31. EMBL-EBI, https://www.ebi.ac.uk/training.
32. Markus M. Rinschen, Julijana Ivanisevic, Martin Giera, and Gary Siuzdak, Identification of bioactive metabolites using activity metabolomics, Nat Rev Mol Cell Biol. 2019 Jun; 20(6): 353–367. doi: 10.1038/s41580-019-0108-4.
33. Caroline H. Johnson, Julijana Ivanisevic, and Gary Siuzdak, Metabolomics: beyond biomarkers and towards mechanisms, Nat Rev Mol Cell Biol. 2016 Jul; 17(7): 451–459. doi: 10.1038/nrm.2016.25.
34. David P Marciano, Michael P Snyder, Personalized Metabolomics, Methods Mol Biol. 2019;1978:447-456. doi: 10.1007/978-1-4939-9236-2_27.
35. Qi Jin, Alicen Black, Stefanos N Kales, Dhiraj Vattem, Miguel Ruiz-Canela, Mercedes Sotos-Prieto, Metabolomics and Microbiomes as Potential Tools to Evaluate the Effects of the Mediterranean Diet, Nutrients. 2019 Jan 21;11(1):207. doi: 10.3390/nu11010207.
36. Harvard Health Magazine, May – June 2011.