Μεταβολικό Σύνδρομο

Με την επιτυχή καταπολέμηση πολλών από τις παλιές μολυσματικές ασθένειες στον κόσμο, οι μη μεταδοτικές ασθένειες (NCD) έχουν γίνει η κύρια αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας όχι μόνο στον αναπτυγμένο κόσμο αλλά και στις υπανάπτυκτες χώρες. Μεταξύ όλων αυτών των NCD, το μεταβολικό σύνδρομο (MetS) είναι η πραγματική μάστιγα σε παγκόσμιο επίπεδο.

Το MetS, είναι επίσης γνωστό με διάφορες ονομασίες ως σύνδρομο Χ, αντίσταση στην ινσουλίνη, κ.λπ.

Η συχνότητα εμφάνισης του μεταβολικού συνδρόμου συχνά παραλληλίζει τη συχνότητα εμφάνισης παχυσαρκίας και την συχνότητα εμφάνισης διαβήτη τύπου 2 (ένα από τα αποτελέσματα του MetS).

Σύμφωνα με τα στοιχεία για το MetS, κατά τη διάρκεια 1988-2010, ο μέσος ΔΜΣ στις ΗΠΑ αυξήθηκε κατά 0,37% ετησίως σε άνδρες και γυναίκες και η περιφέρεια μέσης (WC) αυξήθηκε κατά 0,37 και 0,27% ετησίως στις γυναίκες, αντίστοιχα. Σύμφωνα με στοιχεία του CDC που δημοσιεύθηκαν το 2017, περίπου 30,2 εκατομμύρια ενήλικες ηλικίας 18 ετών και άνω ή 12,2% των ενηλίκων στις ΗΠΑ είχαν διαβήτη τύπου 2 (T2DM).

Δεν έχουμε παρόμοια παγκόσμια δεδομένα για το μεταβολικό σύνδρομο το οποίο είναι πιο δύσκολο να μετρηθεί, αλλά δεδομένου ότι το MetS είναι περίπου τρεις φορές πιο συχνό από τον διαβήτη, ο παγκόσμιος επιπολασμός μπορεί να εκτιμηθεί ότι είναι περίπου το ένα τέταρτο του παγκόσμιου πληθυσμού.

Με άλλα λόγια, πάνω από ένα δισεκατομμύριο άνθρωποι στον κόσμο επηρεάζονται τώρα από το μεταβολικό σύνδρομο (8).

Η παθογένεση του MetS είναι περίπλοκη, και αποτελεί μια αλληλεπίδραση πολλαπλών οδών, γενετικών παραλλαγών και περιβαλλοντικών παραγόντων.

Στην τελευταία κατηγορία συμπεριλαμβάνεται και η πρόσληψη μιας δίαιτας υψηλών θερμίδων και η έλλειψη της άσκησης (8).

Η ακριβής αιτιολογία του MetS δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί πλήρως, αλλά αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει μια ισχυρή συσχέτιση του MetS με αντίσταση στην ινσουλίνη, το οξειδωτικό στρες, την χρόνια μικροφλεγμονή, την παχυσαρκία, την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, και τις καρδιαγγειακές παθήσεις (9, 10).

Το βασικό συστατικό του MetS είναι η αντίσταση στην ινσουλίνη (IR), εξ ου και το εναλλακτικό όνομα “σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη.” Η IR είναι η μειωμένη ικανότητα των οργάνων-στόχων, όπως το ήπαρ, οι σκελετικοί μύες και ο λιπώδης ιστός, να ανταποκρίνονται στα φυσιολογικά επίπεδα ινσουλίνης (11).

To MetS συνδέεται στενά με το οξειδωτικό στρες και ο ρόλος των λιποκυττάρων του λευκού λίπους (WAT) στο πλαίσιο αυτό παρουσιάζει μεγάλο ενδιαφέρον (12, 13, 14).

Οι ROS/RNS παράγονται κυρίως κατά τη διάρκεια της φλεγμονής και κατά την απελευθέρωση των κυτοκινών/χημειοκινών στα λιποκύτταρα (15). Αυτός ο μηχανισμός που θα μπορούσε να ανασταλεί από διάφορα αντιοξειδωτικά και φυτοχημικές ενώσεις, και φυτοχημικά, όπως hispidin (15), quercetin, ή kaempferol (16-18).

Πολλές κυτοκίνες δρουν σε ενδοκυτταρικό επίπεδο και ρυθμίζουν τον REDOX μηχανισμό. Σε αυτή την ρύθμιση επιδρούν εκτός από ορμονικά ερεθίσματα και οι  κυτοκίνες που παράγονται από WAT.

Mitohormesis είναι μια θεμελιώδης έννοια που περιλαμβάνει μιτοχόνδρια ως βασικούς ρυθμιστές της λειτουργίας των κυττάρων χρησιμοποιώντας το σύστημα σηματοδότησης οξείδωσης – αναγωγής (REDOX).

Πιο συγκεκριμένα, ήπια στρεσογόνα ερεθίσματα στα μιτοχόνδρια, τα οποία είναι πλήρως συνυφασμένα με τις βιοχημικές οδούς των κυττάρων και την λειτουργία τους, ενεργοποιούν άμεσα κυτταροπλασματικές οδούς σηματοδότησης που τελικά μεταβάλλουν την έκφραση γονιδίων στον πυρήνα, καθιστώντας τα κύτταρα λιγότερο ευαίσθητα σε μεταγενέστερες διαταραχές, μειώνοντας την επίδραση και τις ενεργειακές δαπάνες της απόκρισης στο στρες (19).

Το ανθρώπινο έντερο περιέχει περίπου 100 τρισεκατομμύρια μικροοργανισμούς που περιλαμβάνουν έως και 1000 διαφορετικά είδη βακτηρίων, ζυμομυκήτων και παρασίτων (20, 21), ζυγίζοντας περίπου 2,5 κιλά και μεταφέροντας τουλάχιστον 100 φορές περισσότερα γονίδια από ολόκληρο το ανθρώπινο γονιδίωμα (21).

Αυτός ο μικροβιολογικός πληθυσμός ανανεώνεται κάθε 3 ημέρες και έχει μια ενεργή βιομάζα παρόμοια με εκείνη ενός σημαντικού ανθρώπινου οργάνου. Το μικροβίωμα του εντέρου είναι απαραίτητο για την εντερική ανάπτυξη και τη γενική υγεία του ξενιστή (22–24).

Μέσω του ανταγωνισμού για πόρους, οι καθιερωμένοι συμβιωτές προστατεύουν τον ξενιστή από τον αποικισμό από δυνητικά παθογόνους μικροοργανισμούς (125–127).

Το μικροβίωμα του εντέρου καθιστά διαθέσιμα θρεπτικά απρόσιτα συστατικά και εμπλέκεται στενά στο μεταβολισμό των θηλαστικών (23–25). Πειράματα που συγκρίνουν συμβατικά ποντίκια με ποντίκια που έχουν αποικιστεί με την ανθρώπινη χλωρίδα του εντέρου, δείχνουν ότι το μικροβίωμα του εντέρου φαίνεται να εμπλέκεται στην εντεροηπατική κυκλοφορία των χολικών οξέων και του μεταβολισμού των λιπιδίων (25).

Οι αποκλίσεις από την αρχική σύνθεση του μικροβιώματος του εντέρου των  bifidobacteria, έχουν συσχετιστεί με τη μεταγενέστερη ανάπτυξη των ανοσολογικών και φλεγμονωδών ασθενειών, καθώς επίσης και της παχυσαρκίας (26).

Σε γενικές γραμμές, έχει προταθεί ότι το γαστρεντερικό μικροβίωμα μπορεί να συμβάλει στην αιτιολογία των καρδιομεταβολικών ασθενειών, και ότι η διαμόρφωση του μικροβιώματος έχει δυνητική σημασία σε θεραπευτικές παρεμβάσεις που στοχεύουν στο μεταβολικό σύνδρομο και τους συναφής με αυτό παράγοντες  (26).

Η Λειτουργική Γονιδιωματική μελετά τον τρόπο με τον οποίο το γονιδίωμα, τα αντίγραφα (γονίδια), οι πρωτεΐνες και οι μεταβολίτες συνεργάζονται για την παραγωγή ενός συγκεκριμένου φαινοτύπου (27-32).

Επικεντρώνεται στις δυναμικές πτυχές όπως η μεταγραφή των γονιδίων, η μετάφραση, η ρύθμιση της έκφρασης γονιδίων και οι αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης-πρωτεΐνης, σε αντίθεση με τις στατικές πτυχές των γονιδιωματικών πληροφοριών όπως η ακολουθία ή οι δομές DNA.

Η Λειτουργική Γονιδιωματική επίσης προσπαθεί να ποσοτικοποιήσει τις διαφορές στις βιολογικές διεργασίες και έτσι να βελτιώσει την κατανόησή μας για τις λειτουργίες και τις αλληλεπιδράσεις γονιδίων, των πρωτεϊνών και των μεταβολιτών τους, που τελικά διαμορφώνουν τον εκάστοτε φαινότυπο (παθολογικό, παθοφυσιολογικό ή φυσιολογικό).

Μέρος της Λειτουργικής Γονιδιωματικής αποτελεί η Βιοχημική Γενετική – Μεταβολομική (33-37).

Στη Βιοχημική Γενετική – Μεταβολομική, οι μεταβολίτες είναι στενά συνδεδεμένοι με τους φαινοτύπους των ζωντανών οργανισμών και παρέχουν πληροφορίες για τις βιοχημικές δραστηριότητες αντανακλώντας τα υποστρώματα και τα προϊόντα του κυτταρικού μεταβολισμού. Αξίζει εδώ να επισημάνουμε πως ο μεταβολισμός είναι γνωστός και ως ο μοριακός φαινότυπος των ζωντανών οργανισμών.

Η μεταβολομική μελετώντας και ποσοτικοποιώντας τους μεταβολίτες που υπάρχουν στα βιολογικά υγρά, προσφέρει μια άμεση εικόνα του συστήματος, παρέχοντας χρήσιμες πληροφορίες για την κατανόηση των διαδικασιών που λαμβάνουν χώρα στον οργανισμό που αναλύεται.

Οι πληροφορίες που μπορούν να εξαχθούν σε μια μεταβολομική ανάλυση είναι:

• Βιταμίνες της σειράς Β
• Κυτταρικά αντιοξειδωτικά και αντιοξειδωτικούς μηχανισμούς
• Ιχνοστοιχεία και Συνένζυμα
• Ποιότητα γαστρεντερικής λειτουργικότητας (Μεταβολίτες της μικροβιακής εντερικής χλωρίδας)
• Κύκλο του κιτρικού οξέος (μιτοχονδριακή λειτουργία και παραγωγή κυτταρικής ενέργειας)
• Μεταβολισμό των νευροδιαβιβαστών
• Μεταβολισμό λιπιδίων, πρωτεϊνών και υδατανθράκων
• Δείκτες οξειδωτικού στρες

Για την διερεύνηση του Μεταβολικού Συνδρόμου χρησιμοποιούνται:

1. Η Βιοχημική Γενετική – Βασικό Πάνελ Μεταβολιτών (Μεταβολομική)
2. Εξειδικευμένο Πάνελ Μεταβολιτών Μεταβολικού Συνδρόμου
3. Εξειδικευμένο Πάνελ Μονονουκλεοτιδικών Πολυμορφισμών (SNP’s) 126 γονιδίων που σχετίζονται με τις παραμέτρους του μεταβολικού συνδρόμου (υπερχοληστερολαιμία, υπερτριγλυκεριδαιμία, αυξημένο σάκχαρο νηστείας, αντίσταση στην ινσουλίνη κ.α.) και την παχυσαρκία
4. Εξειδικευμένο Πάνελ Μονονουκλεοτιδικών Πολυμορφισμών (SNP’s) τωνγονιδίων του Κυτοχρώματος P450 (CYP-SNP’s) που σχετίζονται με τιςπαραμέτρους του μεταβολικούσυνδρόμου (υπερχοληστερολαιμία, υπερτριγλυκεριδαιμία, αυξημένο σάκχαρο νηστείας, αντίσταση στην ινσουλίνη) και την παχυσαρκία.

1. Mohammad G. Saklayen, The Global Epidemic of the Metabolic Syndrome, Current Hypertension Reports (2018) 20: 12, https://doi.org/10.1007/s11906-018-0812-z.
2. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation. 2009;120(16):1640–5.
3. National Center for Health Statistics, Division of Health Interview Statistics. Crude and age-adjusted percentage of civilian, noninstitutionalized adults with diagnosed diabetes, United States, 1980–2010. National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Ed. Atlanta, GA, Centers for Disease Control and Prevention, Division of Diabetes Translation, 2012.
4. Palaniappan LP, Wong EC, Shin JJ, et al. Asian Americans have greater prevalence of metabolic syndrome despite lower body mass index. In J Obe. 2017;35:393–400. doi: 10.1038/ijo.2010.152. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
5. 2015 Obesity collaborators GBD. Health effects of overweight and obesity in 195 countries over 25 years. N Engl J Med. 2017; [PMC free article] [PubMed]
6. Firmann M, Mayor V, Vidal PM, et al. The CoLaus study: a population based study to investigate the epidemiology and genetic determinants of cardiovascular risk factors and metabolic syndrome. BMC Cardiovasc Disord. 2008;8:6. doi: 10.1186/1471-2261-8-6. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
7. Ogurtsova K, Fernandes JD, Huang Y, et al. IDF Diabetes Atlas: global estimates for the prevalence of diabetes for 2015 and 2040. Diabetes research and clinicalpractice. 2017;128:40–50. doi: 10.1016/j.diabres.2017.03.024. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
8. Delvari A, Forouanafar MH, Alikhani S et al. First nationwide study of the prevalence of the metabolic syndrome and optimal cutoff points of waist circumference in the Middle East. [PMC free article] [PubMed]
9. Uzma Zafar, Saba Khaliq, Hafiz Usman Ahmad, Sobia Manzoor, Khalid P. Lone, Metabolic syndrome: an update on diagnostic criteria, pathogenesis, and genetic links, REVIEW ARTICLE, Hormones, https://doi.org/10.1007/s42000-018-0051-3.
10. Kaur J (2014) A comprehensive review on metabolic syndrome. Cardiol Res Pract 2014:943162.
11. Wen J, Yang J, Shi Y (2015) Comparisons of different metabolic syndrome definitions and associations with coronary heart disease, stroke, and peripheral arterial disease in a rural Chinese population. PLoS One 10:e0126832.
12. Furukawa S, Fujita T, Shimabukuro M, Iwaki M, Yamada Y, Nakajima Y, et al. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome. J Clin Invest 2004;114:1752–61.
13. Holvoet P. Relations between metabolic syndrome, oxidative stress and inflammation and cardiovascular disease. Verh K Acad Geneeskd Belg 2008;70:193–219.
14. Bonomini F, Rodella LF, Rezzani R. Metabolic syndrome, aging and involvement of oxidative stress. Aging Dis 2015;6:109–20.
15. Be Tu PT, Chompoo J, Tawata S. Hispidin and related herbal compounds from Alpinia zerumbet inhibit both PAK1-dependent melanogenesis in melanocytes and reactive oxygen species (ROS) production in adipocytes. Drug Discov Ther 2015;9:197–204.
16. Anjaneyulu M, Chopra K. Quercetin, an anti-oxidant bioflavonoid, attenuates diabetic nephropathy in rats. Clin Exp Pharmacol Physiol 2004;31:244–8.
17. Devi KP, Malar DS, Nabavi SF, Sureda A, Xiao J, Nabavi SM, et al. Kaempferol and inflammation: from chemistry to medicine. Pharmacol Res 2015;99:1–10.
18. Heim KE, Tagliaferro AR, Bobilya DJ. Flavonoid antioxidants: chemistry, metabolism and structure-activity relationships. J Nutr Biochem 2002;13:572–84.
19. Yun J, Finkel T. Mitohormesis. Cell Metab 2014;19:757–66.
20. Gomes AC, Bueno AA, de Souza RG, Mota JF. Gut microbiota, probiotics and diabetes. Nutr J 2014;13:60.
21. Jia W, Li H, Zhao L, Nicholson JK. Gut microbiota: a potential new territory for drug targeting. Nat Rev Drug Discov 2008;7(2):123–9.
22. Martin FP, Dumas ME, Wang Y, Legido-Quigley C, Yap IK, Tang H, et al. A topdown systems biology view of microbiome-mammalian metabolic interactions in a mouse model. Mol Syst Biol 2007;3:112.
23. Guamer F. Role of intestinal flora in health and disease. Nutr Hospital 2007;22(Suppl. 2):14–9.
24. Naseer MI, Bibi F, Alqahtani MH, Chaudhary AG, Azhar EI, Kamal MA, et al. Role of gut microbiota in obesity, type 2 diabetes and Alzheimer’s disease. CNS & Neurol Disord Drug Targets 2014;13(2):305–11.
25. Quigley EM. Gut bacteria in health and disease. Gastroenterol Hepatol 2013;9(9):560–9.
26. Scheepers LE, Penders J, Mbakwa CA, Thijs C, Mommers M, Arts IC. The intestinal microbiota composition and weight development in children: the KOALA Birth Cohort Study. Int J Obes (Lond) 2015;39(1):16–25.
27. Συγκριτική Γονιδιωματική – UTH e-Class, Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας, https://www.google.com/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=&ved=2ahUKEwi97efLxKDuAhV7wAIHHQS7BbAQFjAAegQIAhAC&url=https%3A%2F%2Feclass.uth.gr%2Fmodules%2Fdocument%2Ffile.php%2FDIB_U_191%2FComparative_Genomics.pdf&usg=AOvVaw0Haz5nVWbR7tzrhnicjTE0
28. An Introduction to Functional Genomics and Systems Biology, Evelien M. Bunnik and Karine G. Le Roch, ADVANCES IN WOUND CARE, VOLUME 2, NUMBER 9, DOI: 10.1089/wound.2012.0379.
29. Functional genetics, Giovanna Marchetti, Mirko Pinotti, Barbara Lunghi, Caterina Casari, Francesco Bernardi, Mini Review, Thrombosis Research 129 (2012) 336–340, doi:10.1016/j.thromres.2011.10.028.
30. Studying human and nonhuman primate evolutionary biology with powerful in vitro and in vivo functional genomics tools, Kathleen E. Grogan and George H. Perry, Evolutionary Anthropology. 2020;1–16, DOI: 10.1002/evan.21825.
31. Functional Genomics, Shalini Kaushik, Sandeep Kaushik and Deepak Sharma, Encyclopedia of Bioinformatics and Computational Biology 2018, doi:10.1016/B978-0-12-809633-8.20222-7.
32. EMBL-EBI, https://www.ebi.ac.uk/training.
33. Markus M. Rinschen, Julijana Ivanisevic, Martin Giera, and Gary Siuzdak, Identification of bioactive metabolites using activity metabolomics, Nat Rev Mol Cell Biol. 2019 Jun; 20(6): 353–367. doi: 10.1038/s41580-019-0108-4.
34. Caroline H. Johnson, Julijana Ivanisevic, and Gary Siuzdak, Metabolomics: beyond biomarkers and towards mechanisms, Nat Rev Mol Cell Biol. 2016 Jul; 17(7): 451–459. doi: 10.1038/nrm.2016.25.
35. David P Marciano, Michael P Snyder, Personalized Metabolomics, Methods Mol Biol. 2019;1978:447-456. doi: 10.1007/978-1-4939-9236-2_27.
36. Qi Jin, Alicen Black, Stefanos N Kales, Dhiraj Vattem, Miguel Ruiz-Canela, Mercedes Sotos-Prieto, Metabolomics and Microbiomes as Potential Tools to Evaluate the Effects of the Mediterranean Diet, Nutrients. 2019 Jan 21;11(1):207. doi: 10.3390/nu11010207.
37. Harvard Health Magazine, May – June 2011.