Κόπωση & Σύνδρομο Χρόνιας Κόπωσης

Οι G. Morris και συνεργάτες στην μελέτη τους περιγράφουν (1): «Κόπωση είναι ένα από τα πιο κοινά παράπονα. Ορίζεται ως έλλειψη ενέργειας και οι αιτίες της είναι πολυάριθμες.

Περίπου το 10% των ανθρώπων βιώνουν κόπωση που διαρκεί περισσότερο από 6 μήνες. Το σύνδρομο χρόνιας κόπωσης (CFS) χαρακτηρίζεται από ιατρικά ανεξήγητη επίμονη ή επαναλαμβανόμενη κόπωση που διαρκεί τουλάχιστον 6 μήνες (1)».

Οι συντάκτες των μελετών  G. Morris και συνεργάτες …, .A. Monro και συνεργάτες, περιγράφουν ότι (1-10): «Το σύνδρομο χρόνιας κόπωσης (CFS) είναι ένα σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από παρατεταμένη κόπωση σε συνδυασμό με τυπικά συμπτώματα όπως πόνο  μυϊκό και στις αρθρώσεις, ή πονοκεφάλους, διόγκωση στους λεμφαδένες, επαναλαμβανόμενοι πονόλαιμοι, σημαντικά προβλήματα με τη γνωστική λειτουργία και τη συγκέντρωση, την μνήμη και τον ύπνο, και επιδείνωση διαφόρων συμπτωμάτων μετά από σωματική δραστηριότητα (1–10)».

Οι K. Fukuda και συνεργάτες και οι S. Baos και συνεργάτες αναλύουν ότι, «Το σύνδρομο CFS συχνά οδηγεί σε σοβαρό λειτουργικό περιορισμό. Το σύνδρομο CFS μπορεί επίσης να ονομάζεται και ως μυαλγική εγκεφαλομυελίτιδα (ME), ή με διάφορους άλλους όρους (11, 12)».

Η μελέτη των B. Van Houdenhove, P. Luyten περιγράφει ότι: «Ο επιπολασμός του CFS κυμαίνεται από 0,4 έως 2,5% στο γενικό πληθυσμό των ΗΠΑ και του Ηνωμένου Βασιλείου (13). Το CFS έχει τον υψηλότερο αντίκτυπό της στις γυναίκες (14,15, 16).

Η μελέτη του E.W. Clayton  δίνει στοιχεία για τον επιπολασμό της νόσου. Σύμφωνα με την έρευνα αυτή: «Ο επιπολασμός του CFS εκτιμάται σε 836.000 έως 2.5 εκατομμύρια σε Αμερικανούς για το 2015 (17)».

Η μελέτη των K.A. Janssens  και συνεργατών περιγράφει ότι (18): «Πολλοί από τους ασθενείς με CFS εμφανίζουν διαταραχές άγχους και κατάθλιψης με ποσοστά επιπολασμού 42,2% και 33,3% αντίστοιχα (18).

Τα κοινωνικά, πολιτιστικά, ανθρωπολογικά και προσωπικά αποτελέσματα της CFS είναι τεράστια για την ανθρώπινη οικονομία, και αυτή η κατάσταση εξακολουθεί να είναι ελάχιστα κατανοητή.

Τα συμπτώματα κόπωσης μπορεί να επιδεινωθούν με ψυχική ή σωματική δραστηριότητα, αλλά δεν βελτιώνονται μετά από περιόδους ανάπαυσης (18)».

Οι μελέτες των F. Sotzny και συνεργατών, J. Daniels και συνεργατών και V.C. Lombardi και συνεργατών περιγράφουν ότι (7, 19, 20) : «Φαίνεται ότι το CFS μπορεί να είναι το αποτέλεσμα ενός μίγματος παραγόντων, όπως ιογενείς λοιμώξεις (ανθρώπινος ερπητοϊός-6, και ο ιός Epstein-Barr (EBV), ενδοκυτταρικά βακτήρια, περιβαλλοντικοί παράγοντες, και ορμονικές ανισορροπίες στην υπόφυση, επινεφρίδια, ή  στον υποθάλαμο (7,19-21)».

Οι μελέτες των M. Loebel και συνεργατών, W. Eriksen και M. Loebel και συνεργατών περιγράφουν την συμβολή των ιών στο CSF. Σύμφωνα με τους συντάκτες των μελετών αυτών: «Οι ερπητοϊοί έχουν συμπεριληφθεί εδώ και καιρό ως παράγοντας της αιτιολογίας CFS (22, 23) όπως ο EBV (24)».

Η μελέτη των L. Giloteaux και συνεργατών περιγράφει την σχέση του μικροβιώματος του εντέρου με την CSF. Σύμφωνα με τους συντάκτες της μελέτης αυτής: «Περαιτέρω υποθέσεις για την αιτιολογία του CSF προέρχονται από τη διερεύνηση του μικροβιώματος του εντέρου και της σχέσης του με το σύνδρομο (25).

Οι μελέτες των A. Wallis K. Και συνεργατών και Takahashi και συνεργατών παρουσιάζουν την υπόθεση της χλωρίδας του εντέρου και το CSF. Σύμφωνα με τους συντάκτες των μελετών αυτών: «Προτείνεται η υπόθεση της παρουσίας στο μικροβίωμα του εντέρου των ασθενών με CFS των d-γαλακτικών βακτηρίων, όπως συμβαίνει στην D-γαλακτική οξέωση (για λεπτομερή περιγραφή της πρότασης αυτής: 26, 27)».

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας Gerwyn Morris και συνεργάτες αναλύοντας τις μελέτες ανασκόπησης των G. Morris και συνεργατών, M. Maes και M. Maes, F.N. Twisk περιγράφουν ότι (38-40): «Πολυάριθμες ερευνητικές ομάδες ανέφεραν χρόνια αυξημένα επίπεδα ελευθέρων ριζών οξυγόνου (ROS) και ελευθέρων ριζών αζώτου (RNS), τα οποία είναι ενδεικτικά σημαντικών επιπέδων οξειδωτικού και νιτρογόνου στρες (38-40)».

Οι μελέτες Y. Jammes και συνεργατών, … A.A. Thambirajah και συνεργατών (49-53) διερεύνησαν τα επίπεδα του οξειδωτικού στρες στο μυϊκό σύστημα σθενών με CFS. Σύμφωνα με τα δημοσιευμένα αποτελέσματα των επιστημόνων αυτών: «Τα επίπεδα του οξειδωτικού στρες στους μυς των ασθενών με CFS κατά την άσκηση φαίνεται να είναι σημαντικά υψηλότερα από ό, τι στην ηλικία και το φύλο σε σχέση με αυτά που παρατηρούνται από μάρτυρες που συμμετέχουν στα ίδια επίπεδα δραστηριότητας (49-53)».

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας Gerwyn Morris και συνεργάτες αναλύοντας τις μελέτες των G. Morris, M. Maes, G. Morris, M. Berk, R.K. Naviaux και συνεργατών, C. Tomas συνεργατών (46, 54-57), περιγράφουν την βιοενεργητική απόδοση των μιτοχονδρίων ασθενών με CFS. Σύμφωνα με τους επιστήμονες αυτούς: «Η πλειονότητα των μελετών που εξετάζουν τη βιοενεργητική απόδοση σε ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με CFS έχουν αναφέρει ενδείξεις μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας (54, 55).

Οι πιο κοινές παρατηρήσεις περιλαμβάνουν μειωμένη παραγωγής της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP), ελαττωματική οξειδωτική φωσφορυλίωση, αυξημένα επίπεδα γαλακτικού οξέος, μειωμένα επίπεδα του συνένζυμου Q10 (CoQ10), απορυθμισμένη μιτοχονδριακή δυναμική και ενδείξεις οξειδωτικής βλάβης στα οργανίδια που εξετάστηκαν (46, 54, 56, 57).

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας Gerwyn Morris και συνεργάτες (37) αναλύοντας τις μελέτες των L. Giloteaux και συνεργατών, S.K. Shukla και συνεργατών, M. Maes και συνεργατών G. Morris και συνεργατών (58-62), περιγράφουν τις ενδείξεις αυξημένης διαπερατότητας της εντερικής επιθηλιακής μεμβράνης. Σύμφωνα με τους επιστήμονες αυτούς: «Σε ασθενείς που διαγνώστηκαν με CFS, ανέφεραν ενδείξεις αυξημένης διαπερατότητας της εντερικής επιθηλιακής μεμβράνης και επακόλουθης μετατόπισης κοινών λιπο-πολυσακχαριτών και πεπτιδογλυκάνων στην κυκλοφορία του αίματος (58-62)».

Η Λειτουργική Γονιδιωματική μελετά τον τρόπο με τον οποίο το γονιδίωμα, τα αντίγραφα (γονίδια), οι πρωτεΐνες και οι μεταβολίτες συνεργάζονται για την παραγωγή ενός συγκεκριμένου φαινοτύπου (63-68).

Επικεντρώνεται στις δυναμικές πτυχές όπως η μεταγραφή των γονιδίων, η μετάφραση, η ρύθμιση της έκφρασης γονιδίων και οι αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης-πρωτεΐνης, σε αντίθεση με τις στατικές πτυχές των γονιδιωματικών πληροφοριών όπως η ακολουθία ή οι δομές DNA.

Η Λειτουργική Γονιδιωματική επίσης προσπαθεί να ποσοτικοποιήσει τις διαφορές στις βιολογικές διεργασίες και έτσι να βελτιώσει την κατανόησή μας για τις λειτουργίες και τις αλληλεπιδράσεις γονιδίων, των πρωτεϊνών και των μεταβολιτών τους, που τελικά διαμορφώνουν τον εκάστοτε φαινότυπο (παθολογικό, παθοφυσιολογικό ή φυσιολογικό).

Μέρος της Λειτουργικής Γονιδιωματικής αποτελεί η Βιοχημική Γενετική – Μεταβολομική (69-73).

Στη Βιοχημική Γενετική – Μεταβολομική, οι μεταβολίτες είναι στενά συνδεδεμένοι με τους φαινοτύπους των ζωντανών οργανισμών και παρέχουν πληροφορίες για τις βιοχημικές δραστηριότητες αντανακλώντας τα υποστρώματα και τα προϊόντα του κυτταρικού μεταβολισμού. Αξίζει εδώ να επισημάνουμε πως ο μεταβολισμός είναι γνωστός και ως ο μοριακός φαινότυπος των ζωντανών οργανισμών (69-73).

Οι πληροφορίες που μπορούν να εξαχθούν σε μια μεταβολομική ανάλυση είναι (69-73):

• Βιταμίνες της σειράς Β
• Κυτταρικά αντιοξειδωτικά και αντιοξειδωτικούς μηχανισμούς
• Ιχνοστοιχεία και Συνένζυμα
• Ποιότητα γαστρεντερικής λειτουργικότητας (Μεταβολίτες της μικροβιακής εντερικής χλωρίδας)
• Κύκλο του κιτρικού οξέος (μιτοχονδριακή λειτουργία και παραγωγή κυτταρικής ενέργειας)
• Μεταβολισμό των νευροδιαβιβαστών
• Μεταβολισμό λιπιδίων, πρωτεϊνών και υδατανθράκων
• Δείκτες οξειδωτικού στρες

Για την διερεύνηση της Κόπωσης και του Συνδρόμου Χρόνιας Κόπωσης χρησιμοποιούνται:

1. Η Βιοχημική Γενετική – Βασικό Πάνελ Μεταβολιτών (Μεταβολομική).
2. Εξειδικευμένο Πάνελ Μεταβολιτών Μεταβολικού Συνδρόμου.
3. Εξειδικευμένο Πάνελ Μονονουκλεοτιδικών Πολυμορφισμών (SNP’s) 126 γονιδίων που σχετίζονται με διάφορες παραμέτρους για την προδιάθεση πολλών παθοφυσιολογικών και παθολογικών καταστάσεων του Συνδρόμου Χρόνιας Κόπωσης και Κόπωσης όπως: διαταραχή της πίεσης, υπερχοληστερολαιμία, υπερτριγλυκεριδαιμία, αυξημένο σάκχαρο νηστείας, την αντίσταση στην ινσουλίνη, την κατάσταση λειτουργικότητας των αντιοξειδωτικών ενζύμων και διαδικασιών, την απόκρισης των ενδογενώς παραγόμενων (από τον μεταβολισμό) και των εξωγενών εισερχόμενων ξενοβιοτικών, των φλεγμονωδών μηχανισμών χρόνιας μικροφλεγμονής, παχυσαρκία κ.α.
4. Εξειδικευμένο Πάνελ Μονονουκλεοτιδικών Πολυμορφισμών (SNP’s) των γονιδίων του Κυτοχρώματος P450 (CYP-SNP’s) που σχετίζονται με διάφορες παραμέτρους για την προδιάθεση πολλών παθοφυσιολογικών και παθολογικών καταστάσεων του του Συνδρόμου Χρόνιας Κόπωσης και Κόπωσης που περιγράφονται παραπάνω.

1. G. Morris, G. Anderson, M. Maes, Hypothalamic-pituitary-adrenal hypofunction inmyalgic encephalomyelitis (ME)/chronic fatigue syndrome (CFS) as a consequenceof activated immune-inflammatory and oxidative and nitrosative pathways, Mol.Neurobiol. 5 (2017) 6806–6819.
2. G. Morris, M. Maes, Oxidative and nitrosative stress and immune-inflammatorypathways in patients with myalgic encephalomyelitis (ME)/chronic fatigue syn-drome (CFS), Curr. Neuropharmacol. 12 (2014) 168–185.
3. G. Morris, B. Stubbs, C.A. Köhler, K. Walder, A. Slyepchenko, M. Berk,A.F. Carvalho, The putative role of oxidative stress and inflammation in the pa-thophysiology of sleep dysfunction across neuropsychiatric disorders: focus onchronic fatigue syndrome, bipolar disorder and multiple sclerosis, Sleep Med. Rev.41 (2018) 255–266.
4. T.E. Lacourt, E.G. Vichaya, G.S. Chiu, R. Dantzer, C.J. Heijnen, The high costs oflow-grade inflammation: persistent fatigue as a consequence of reduced cellular-energy availability and non-adaptive energy expenditure, Front. Behav. Neurosci.12 (2018).
5. T. Teodoro, M.J. Edwards, J.D. Isaacs, A unifying theory for cognitive abnorm-alities in functional neurological disorders,fibromyalgia and chronic fatiguesyndrome: systematic review, J. Neurol. Neurosurg. J. Neurol. Neurosurg.Psychiatry (2018),https://doi.org/10.1136/jnnp-2017-317823.
6. C. Tomas, J. Newton, Metabolic abnormalities in chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis: a mini-review, Biochem. Soc. Trans. 46 (2018)547–553,https://doi.org/10.1042/BST20170503.
7. F. Sotzny, J. Blanco, E. Capelli, J. Castro-Marrero, S. Steiner, M. Murovska,C. Scheibenbogen, Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome–evidencefor an autoimmune disease, Autoimmun. Rev. 17 (2018) 601–609,https://doi.org/10.1016/j.autrev.2018.01.009.
8. F. Newberry, S.-Y. Hsieh, T. Wileman, S.R. Carding, Does the microbiome andvirome contribute to myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome? Clin.Sci. 132 (2018) 523–542.
9. M. Corbitt, N. Campagnolo, D. Staines, S. Marshall-Gradisnik, A systematic reviewof probiotic interventions for gastrointestinal symptoms and irritable bowel syn-drome in chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis (CFS/ME),Probiotics Antimicrob. Proteins 10 (2018) 466–477,https://doi.org/10.1007/s12602-018-9397-8.
10. J.A. Monro, B.K. Puri, A molecular neurobiological approach to understanding theaetiology of chronic fatigue syndrome (myalgic encephalomyelitis or systemicexertion intolerance disease) with treatment implications, Mol. Neurobiol. 55(2018) 7377–7388.
11. K. Fukuda, S.E. Straus, I. Hickie, M.C. Sharpe, J.G. Dobbins, A. Komaroff, Thechronic fatigue syndrome: a comprehensive approach to its definition and study,Ann. Intern. Med. 121 (1994) 953–959.
12. S. Baos, A. Brigden, E. Anderson, W. Hollingworth, S. Price, N. Mills, L. Beasant,D. Gaunt, K. Garfield, C. Metcalfe, Investigating the effectivenessand cost-effec-tiveness of FITNET-NHS (Fatigue In Teenagers on the interNET in the NHS) compared to activity management to treat paediatric chronic fatigue syndrome(CFS)/myalgic encephalomyelitis (ME): protocol for a randomised controlled trial,Trials 19 (2018) 136.
13. B. Van Houdenhove, P. Luyten, Customizing treatment of chronic fatigue syn-drome andfibromyalgia: the role of perpetuating factors, Psychosomatics 49(2008) 470–477.
14. M. Faro, N. Sàez-Francás, J. Castro-Marrero, L. Aliste, T.F. de Sevilla, J. Alegre,Gender differences in chronic fatigue syndrome, Reumatol. Clin. 12 (2016) 72–77,https://doi.org/10.1016/j.reuma.2015.05.007.
15. E. Iacob, A.R. Light, G.W. Donaldson, A. Okifuji, R.W. Hughen, A.T. White,K.C. Light, Gene expression factor analysis to differentiate pathways linked tofi-bromyalgia, chronic fatigue syndrome, and depression in a diverse patient sample,Arthritis Care Res. (Hoboken) 68 (2016) 132–140.
16. Geir Bjørklunda, Maryam Dadar, Joeri J. Penc, Salvatore Chirumboloe, Jan Aaseth, Chronic fatigue syndrome (CFS): Suggestions for a nutritional treatment in the therapeutic approach, A Review, Biomedicine & Pharmacotherapy 109 (2019) 1000–1007
17. E.W. Clayton, Beyond myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome: anIOM report on redefining an illness, JAMA 313 (2015) 1101–1102.
18. K.A. Janssens, W.L. Zijlema, M.L. Joustra, J.G. Rosmalen, Mood and anxiety dis-orders in chronic fatigue syndrome,fibromyalgia, and irritable bowel syndrome:results from the LifeLines cohort study, Psychosom. Med. 77 (2015) 449–457.
19. J. Daniels, A. Brigden, A. Kacorova, Anxiety and depression in chronic fatiguesyndrome/myalgic encephalomyelitis (CFS/ME): examining the incidence ofhealth anxiety in CFS/ME, Psychol. Psychother. 90 (2017) 502–509,https://doi.org/10.1111/papt.12118.
20. V.C. Lombardi, F.W. Ruscetti, J.D. Gupta, M.A. Pfost, K.S. Hagen, D.L. Peterson,S.K. Ruscetti, R.K. Bagni, C. Petrow-Sadowski, B. Gold, Detection of an infectiousretrovirus, XMRV, in blood cells of patients with chronic fatigue syndrome,Science 326 (2009) 585–589.
21. R.K. Naviaux, J.C. Naviaux, K. Li, A.T. Bright, W.A. Alaynick, L. Wang, A. Baxter,N.Nathan, W. Anderson, E. Gordon, Metabolic features of chronic fatigue syn-drome, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 113 (2016) E5472–E5480,https://doi.org/10.1073/pnas.1607571113.
22. M. Loebel, M. Eckey, F. Sotzny, E. Hahn, S. Bauer, P. Grabowski, J. Zerweck,P. Holenya, L.G. Hanitsch, K. Wittke, Serological profiling of the EBV immuneresponse in Chronic Fatigue Syndrome using a peptide microarray, PLoS One 12(2017) e0179124, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0179124.
23. W. Eriksen, The spread of EBV to ectopic lymphoid aggregates may be thefinalcommon pathway in the pathogenesis of ME/CFS, Med. Hypotheses 102 (2017)8–15.
24. M. Loebel, K. Strohschein, C. Giannini, U. Koelsch, S. Bauer, C. Doebis, S. Thomas,N. Unterwalder, V. von Baehr, P. Reinke, Deficient EBV-specific B-and T-cell re-sponse in patients with chronic fatigue syndrome, PLoS One 9 (2014) e85387, ,https://doi.org/10.1371/journal.pone.0085387.
25. L. Giloteaux, J.K. Goodrich, W.A. Walters, S.M. Levine, R.E. Ley, M.R. Hanson,Reduced diversity and altered composition of the gut microbiome in individualswith myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome, Microbiome 4(2016) 30.
26. A. Wallis, M. Ball, S. McKechnie, H. Butt, D.P. Lewis, D. Bruck, Examining clinicalsimilarities between myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome and d-lactic acidosis: a systematic review, J. Transl. Med. 15 (2017) 129.
27. K. Takahashi, H. Terashima, K. Kohno, N. Ohkohchi, A stand-alone synbiotictreatment for the prevention of D-lactic acidosis in short bowel syndrome, Int.Surg. 98 (2013) 110–113.
28. M. Meeus, J. Nijs, N. McGregor, R. Meeusen, G. De Schutter, S. Truijen,M. Fremont, E. Van Hoof, K. De Meirleir, Unravelling intracellular immune dys-functions in chronic fatigue syndrome: interactions between protein kinase R ac-tivity, RNase L cleavage and elastase activity, and their clinical relevance, In Vivo22 (2008) 115–121.
29. S.E. Shetzline, C. Martinand-Mari, N.L. Reichenbach, Z. Buletic, B. Lebleu,W. Pfleiderer, R. Charubala, K. De Meirleir, P. De Becker, D.L. Peterson, Structuraland functional features of the 37-kDa 2-5A-dependent RNase L in chronic fatiguesyndrome, J. Interferon Cytokine Res. 22 (2002) 443–456.
30. M.Frémont, K. El Bakkouri, F. Vaeyens, C.V. Herst, K. De Meirleir, P. Englebienne,2′,5′-Oligoadenylate size is critical to protect RNase L against proteolytic cleavagein chronic fatigue syndrome, Exp. Mol. Pathol. 78 (2005) 239–246.
31. A. Vojdani, P. Choppa, C. Lapp, Downregulation of RNase L inhibitor correlateswith upregulation of interferon-induced proteins (2-5A synthetase and RNase L) inpatients with chronic fatigue immune dysfunction syndrome, J. Clin. Lab.Immunol. 50 (1998) 1–16.
32. J. Nijs, K. De Meirleir, Impairments of the 2-5A synthetase/RNase L pathway inchronic fatigue syndrome, In Vivo 19 (2005) 1013–1021.
33. E.W. Brenu, T.K. Huth, S.L. Hardcastle, K. Fuller, M. Kaur, S. Johnston,S.B. Ramos, D.R. Staines, S.M. Marshall-Gradisnik, Role of adaptive and innateimmune cells in chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis, Int.Immunol. 26 (2013) 233–242.
34. A. Chacko, D.R. Staines, S.C. Johnston, S.M. Marshall-Gradisnik, Dysregulation ofprotein kinase gene expression in NK cells from chronic fatigue syndrome/myalgicencephalomyelitis patients, Gene Regul. Syst. Bio. 10 (2016) S40036GRSB
35. H. Cabanas, K. Muraki, N. Eaton, C. Balinas, D. Staines, S. Marshall-Gradisnik, Lossof transient receptor potential melastatin 3 ion channel function in natural killercells from chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis patients, Mol.Med. 24 (2018) 44.
36. K. Launer-Felty, J.L. Cole, Domain interactions in adenovirus VAI RNA mediatehigh-affinity PKR binding, J. Mol. Biol. 426 (2014) 1285–1295.
37. Gerwyn Morris, Basant K. Puri, Adam J. Walker, Michael Maes, Andre F. Carvalhoe, Ken Walder, Catherine Mazza, Michael Berk, Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome: From pathophysiological insights to novel therapeutic opportunities, A Review, Pharmacological Research 148 (2019) 104450,  https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104450
38. G. Morris, M. Maes, Mechanisms explaining muscle fatigue and muscle pain in patients with myalgic Encephalomyelitis/Chronic fatigue syndrome (ME/CFS): a review of recent findings, Curr. Rheumatol. Rep. 19 (1) (2017)
39. M. Maes, Inflammatory and oxidative and nitrosative stress pathways underpinning chronic fatigue, somatization and psychosomatic symptoms, Curr. Opin. Psychiatry 22 (1) (2009) 75–83.
40. M. Maes, F.N. Twisk, Chronic fatigue syndrome: harvey and Wessely’s (bio)psychosocial model versus a bio(psychosocial) model based on inflammatory and oxidative and nitrosative stress pathways, BMC Med. 8 (2010)
41. G. Morris, M. Berk, P. Galecki, K. Walder, M. Maes, The neuro-immune pathophysiology of central and peripheral fatigue in systemic immune-inflammatory and neuro-immune diseases, Mol. Neurobiol. 53 (2) (2015) 1195–1219.
42. G. Morris, M. Maes, Mechanisms explaining muscle fatigue and muscle pain in patients with myalgic Encephalomyelitis/Chronic fatigue syndrome (ME/CFS): a review of recent findings, Curr. Rheumatol. Rep. 19 (1) (2017) 1.
43. G. Rutherford, P. Manning, J.L. Newton, Understanding muscle dysfunction in chronic fatigue syndrome, J. Aging Res. 2016 (2016) 2497348.
44. S. Fulle, T. Pietrangelo, R. Mancinelli, R. Saggini, G. Fano, Specific correlations between muscle oxidative stress and chronic fatigue syndrome: a working hypothesis, J. Muscle Res. Cell. Motil. 28 (2007) 355–362.
45. S. Fulle, P. Mecocci, G. Fano, I. Vecchiet, A. Vecchini, D. Racciotti, A. Cherubini, E. Pizzigallo, L. Vecchiet, U. Senin, M.F. Beal, Specific oxidative alterations in vastus lateralis muscle of patients with the diagnosis of chronic fatigue syndrome, Free Radic. Biol. Med. 29 (12) (2000) 1252–1259.
46. G. Morris, M. Maes, A neuro-immune model of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic fatigue syndrome, Metab. Brain Dis. 28 (4) (2013) 523–540.
47. G. Morris, M. Maes, Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome and encephalomyelitis disseminata/multiple sclerosis show remarkable levels of similarity in phenomenology and neuroimmune characteristics, BMC Med. 11 (1) (2013) 205.
48. M. Maes, Inflammatory and oxidative and nitrosative stress cascades as new drug targets in myalgic encephalomyelitis and chronic fatigue syndrome, Mod. Trends Pharmacopsychiatry 28 (2013) 162–174.
49. Y. Jammes, J.G. Steinberg, S. Delliaux, F. Bregeon, Chronic fatigue syndrome combines increased exercise-induced oxidative stress and reduced cytokine and Hsp responses, J. Intern. Med. 266 (2) (2009) 196–206.
50. Y. Jammes, J.G. Steinberg, S. Delliaux, Chronic fatigue syndrome: acute infection and history of physical activity affect resting levels and response to exercise of plasma oxidant/antioxidant status and heat shock proteins, J. Intern. Med. 272 (1) (2012) 74–84.
51. Y. Jammes, J. Steinberg, O. Mambrini, F. Bregeon, S. Delliaux, Chronic fatigue syndrome: assessment of increased oxidative stress and altered muscle excitability in response to incremental exercise, J. Intern. Med. 257 (2005) 299–310.
52. Y. Jammes, J. Steinberg, S. Delliaux, Chronic fatigue syndrome: acute infection and history of physical activity affect resting levels and response to exercise of plasma oxidant/antioxidant status and heat shock proteins, J. Intern. Med. 272 (2011) 74–84.
53. A.A. Thambirajah, K. Sleigh, H.G. Stiver, A.W. Chow, Differential heat shock protein responses to strenuous standardized exercise in chronic fatigue syndrome patients and matched healthy controls, Clin. Invest. Med. 31 (6) (2008) E319–327.
54. G. Morris, M. Berk, The many roads to mitochondrial dysfunction in neuroimmune and neuropsychiatric disorders, BMC Med. 13 (1) (2015) 68.
55. R.K. Naviaux, J.C. Naviaux, K. Li, A.T. Bright, W.A. Alaynick, L. Wang, A. Baxter, N. Nathan, W. Anderson, E. Gordon, Metabolic features of chronic fatigue syndrome, Proc. Natl. Acad. Sci. 113 (37) (2016) E5472–E5480.
56. C. Tomas, A. Brown, V. Strassheim, J. Elson, J. Newton, P. Manning, Cellular bioenergetics is impaired in patients with chronic fatigue syndrome, PLoS One 12 (10) (2017) e0186802.
57. B.H. Natelson, D. Vu, J.D. Coplan, X. Mao, M. Blate, G. Kang, E. Soto, T. Kapusuz, D.C. Shungu, Elevations of ventricular lactate levels occur in both chronic fatigue syndrome and fibromyalgia, Fatigue 5 (1) (2017) 15–20.
58. L. Giloteaux, J.K. Goodrich, W.A. Walters, S.M. Levine, R.E. Ley, M.R. Hanson, Reduced diversity and altered composition of the gut microbiome in individuals with myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome, Microbiome 4 (1) (2016) 1–12.
59. S.K. Shukla, D. Cook, J. Meyer, S.D. Vernon, T. Le, D. Clevidence, C.E. Robertson, S.J. Schrodi, S. Yale, D.N. Frank, Changes in gut and plasma microbiome following exercise challenge in myalgic  Encephalomyelitis/Chronic fatigue syndrome (ME/CFS), PLoS One 10 (12) (2015) e0145453.
60. M. Maes, F.N. Twisk, M. Kubera, K. Ringel, J.C. Leunis, M. Geffard, Increased IgA responses to the LPS of commensal bacteria is associated with inflammation and activation of cell-mediated immunity in chronic fatigue syndrome, J. Affect. Disord. 136 (3) (2012) 909–917.
61. M. Maes, I. Mihaylova, J.-C. Leunis, Increased serum IgA and IgM against LPS of enterobacteria in chronic fatigue syndrome (CFS): indication for the involvement of gram-negative enterobacteria in the etiology of CFS and for the presence of an increased gut–intestinal permeability, J. Affect. Disord. 99 (1-3) (2007) 237–240.
62. G. Morris, M. Berk, H. Klein, K. Walder, P. Galecki, M. Maes, Nitrosative stress, hypernitrosylation, and autoimmune responses to nitrosylated proteins: new pathways in neuroprogressive disorders including depression and chronic fatigue syndrome, Mol. Neurobiol. (2016).
63. Συγκριτική Γονιδιωματική – UTH e-Class, Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας, https://www.google.com/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=&ved=2ahUKEwi97efLxKDuAhV7wAIHHQS7BbAQFjAAegQIAhAC&url=https%3A%2F%2Feclass.uth.gr%2Fmodules%2Fdocument%2Ffile.php%2FDIB_U_191%2FComparative_Genomics.pdf&usg=AOvVaw0Haz5nVWbR7tzrhnicjTE0
64. An Introduction to Functional Genomics and Systems Biology, Evelien M. Bunnik and Karine G. Le Roch, ADVANCES IN WOUND CARE, VOLUME 2, NUMBER 9, DOI: 10.1089/wound.2012.0379.
65. Functional genetics, Giovanna Marchetti, Mirko Pinotti, Barbara Lunghi, Caterina Casari, Francesco Bernardi, Mini Review, Thrombosis Research 129 (2012) 336–340, doi:10.1016/j.thromres.2011.10.028.
66. Studying human and nonhuman primate evolutionary biology with powerful in vitro and in vivo functional genomics tools, Kathleen E. Grogan and George H. Perry, Evolutionary Anthropology. 2020;1–16, DOI: 10.1002/evan.21825.
67. Functional Genomics, Shalini Kaushik, Sandeep Kaushik and Deepak Sharma, Encyclopedia of Bioinformatics and Computational Biology 2018,  doi:10.1016/B978-0-12-809633-8.20222-7.
68. EMBL-EBI, https://www.ebi.ac.uk/training.
69. Markus M. Rinschen, Julijana Ivanisevic, Martin Giera, and Gary Siuzdak, Identification of bioactive metabolites using activity metabolomics,  Nat Rev Mol Cell Biol. 2019 Jun; 20(6): 353–367. doi: 10.1038/s41580-019-0108-4.
70. Caroline H. Johnson, Julijana Ivanisevic, and Gary Siuzdak, Metabolomics: beyond biomarkers and towards mechanisms, Nat Rev Mol Cell Biol. 2016 Jul; 17(7): 451–459. doi: 10.1038/nrm.2016.25.
71. David P Marciano, Michael P Snyder, Personalized Metabolomics, Methods Mol Biol. 2019;1978:447-456. doi: 10.1007/978-1-4939-9236-2_27.
72. Qi Jin, Alicen Black, Stefanos N Kales, Dhiraj Vattem, Miguel Ruiz-Canela, Mercedes Sotos-Prieto, Metabolomics and Microbiomes as Potential Tools to Evaluate the Effects of the Mediterranean Diet, Nutrients. 2019 Jan 21;11(1):207. doi: 10.3390/nu11010207.
73. Harvard Health Magazine, May – June 2011.