Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Vander Borght Mélodie, Wyns Christine με τίτλο: «Γονιμότητα και στειρότητα: Ορισμός και επιδημιολογία», αναλύοντας τις μελέτες των Zegers-Hochschild, F. και συνεργατών … Inhorn, M.C. and P. Patrizio, περιγράφουν: «Η γονιμότητα είναι η ικανότητα να καθιερωθεί μια κλινική εγκυμοσύνη [1, 2]. Ο όρος αγονία (infertility, IF) χρησιμοποιείται από μερικούς κλινικούς ιατρούς εναλλακτικά με την υπογονιμότητα (Subfertility, SB). Οι επίσημοι ορισμοί είναι, ωστόσο, πολύ σημαντικοί για την κατάλληλη διαχείριση των αναπαραγωγικών διαταραχών.

Παγκοσμίως περισσότεροι από 186 εκατομμύρια άνθρωποι πάσχουν από στειρότητα, η πλειοψηφία των οποίων είναι κάτοικοι των αναπτυσσόμενων χωρών [3].

Ενώ ο ισχυρότερος αρνητικός προγνωστικός παράγοντας της γονιμότητας αυξάνει την ηλικία των γυναικών κατά τη σύλληψη [4], άλλοι παράγοντες συμπεριλαμβανομένου του τρόπου ζωής και των περιβαλλοντικών παραγόντων πιστεύεται ότι διαδραματίζουν αυξανόμενο ρόλο».

 

Η Υπογονιμότητα, η Αγονία και η Στειρότητα: ποιες είναι οι διαφορές;

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Vander Borght Mélodie, Wyns Christine με τίτλο [1]: «Γονιμότητα και στειρότητα: Ορισμός και επιδημιολογία», αναλύοντας τις μελέτες των Zegers-Hochschild, F. και συνεργατών … Jenkins, J., και συνεργατών, περιγράφουν: «Με βάση το τελευταίο διεθνές γλωσσάριο για την αγονία (Infertility, IF) και την φροντίδα γονιμότητας, η αγονία ορίζεται ως μια ασθένεια που χαρακτηρίζεται από την αποτυχία να καθιερωθεί μια κλινική εγκυμοσύνη μετά από 12 μήνες τακτικής, απροστάτευτης σεξουαλικής επαφής ή λόγω της εξασθένισης της ικανότητας ενός ατόμου να αναπαραχθεί, είτε ως άτομο είτε με το σύντροφό του/ της.

Η τακτική σεξουαλική επαφή είναι ένας σημαντικός καθοριστικός παράγοντας για την εμφάνιση της εγκυμοσύνης.

Σύμφωνα με τον πιο πρόσφατο ορισμό από τον ΠΟΥ, η IF είναι μια ασθένεια που δημιουργεί αναπηρία ως δυσλειτουργία της λειτουργικότητας [1].

Η υπογονιμότητα (SB) είναι ένας όρος που θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί εναλλακτικά με την αγονία (IF) [1]. Ορίστηκε επίσης ως οποιαδήποτε μορφή ή βαθμός μειωμένης γονιμότητας στα ζεύγη που προσπαθούν ανεπιτυχώς να συλλάβουν [5].

Ενώ ο ορισμός της αγονίας (IF) στηρίζεται σε μια περιορισμένη χρονική περίοδο, η στειρότητα είναι μια μόνιμη κατάσταση αγονίας[1].

Η IF κατηγοριοποιείται περαιτέρω ως πρωτοπαθής ή δευτερεύουσα. Το κύριο υπογόνιμο θηλυκό άτομο είναι μια γυναίκα που δεν έχει διαγνωστεί ποτέ με μια κλινική εγκυμοσύνη και πληροί τα κριτήρια ένταξης στην κατηγορία  της IF.

Η δευτερογενής γυναικεία IF ισχύει για μια γυναίκα που δεν είναι σε θέση να καθιερώσει μια κλινική εγκυμοσύνη αλλά που έχει διαγνωστεί προηγουμένως με μια κλινική εγκυμοσύνη [1].

Η ίδια κατηγοριοποίηση μπορεί να ισχύει και για το αρσενικό άτομο όσον αφορά τη συμμετοχή του στην έναρξη μιας εγκυμοσύνης».

 

Επιδημιολογία της υπογονιμότητας (IF) σε όλο τον κόσμο

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Vander Borght Mélodie, Wyns Christine με τίτλο [1]: «Γονιμότητα και στειρότητα: Ορισμός και επιδημιολογία», αναλύοντας τις μελέτες των Mascarenhas, M.N., και συνεργατών … Rutstein SO., S.I., περιγράφουν: «Ο επιπολασμός της IF στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας έχει εκτιμηθεί ότι είναι ένα στα επτά ζευγάρια στον δυτικό κόσμο και ένα στα τέσσερα ζευγάρια στις αναπτυσσόμενες χώρες.

Σε ορισμένες περιοχές του κόσμου, συμπεριλαμβανομένης της Νότιας Ασίας, ορισμένες χώρες της υποσαχάριας Αφρικής, της Μέσης Ανατολής και της Βόρειας Αφρικής, της Κεντρικής και Ανατολικής Ευρώπης και της Κεντρικής Ασίας τα ποσοστά υπογονιμότητας μπορεί να φθάσουν το 30% [6].

Τα αρσενικά άτομα βρίσκονται να είναι αποκλειστικά υπεύθυνα για 20-30% των περιπτώσεων υπογονιμότητας αλλά συμβάλλουν στο 50% των περιπτώσεων συνολικά. Ωστόσο, τα στοιχεία αυτά δεν αντιπροσωπεύουν με ακρίβεια όλες τις περιοχές του κόσμου.

Η μελέτη του Agarwal και συνεργατών έδειξε ότι τα ποσοστά ανδρικής υπογονιμότητας ήταν υψηλότερα στην Αφρική και την Κεντρική/Ανατολική Ευρώπη, ενώ τα αντίστοιχα ποσοστά για τη Βόρεια Αμερική, την Αυστραλία και την Κεντρική και Ανατολική Ευρώπη κυμαίνονταν από 4,5-6%, 9%, και 8-12%, αντίστοιχα [7].

Εν ολίγοις, η υπογονιμότητα εκτιμάται ότι επηρεάζει μεταξύ 8-12% των ζευγαριών αναπαραγωγικής ηλικίας παγκοσμίως [8]. Η δευτερογενής υπογονιμότητα είναι η πιο κοινή μορφή της θηλυκής υπογονιμότητας σε όλο τον κόσμο [9, 10].

Η δευτερογενής υπογονιμότητα είναι πιο συχνή σε περιοχές του κόσμου με υψηλά ποσοστά μη ασφαλούς άμβλωσης και κακής φροντίδας μητρότητας, οδηγώντας σε μετά-ματαιωτικές και μεταγεννητικές λοιμώξεις [2]».

 

Παράγοντες που μπορεί να επηρεάσουν την αυθόρμητη γονιμότητα των ζευγαριών

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Vander Borght Mélodie, Wyns Christine με τίτλο [1]: «Γονιμότητα και στειρότητα: Ορισμός και επιδημιολογία», αναλύοντας τις μελέτες των Gnoth, C., και συνεργατών … Maheshwari A., και συνεργατών [11-18] περιγράφουν: «Οι τρεις κύριοι παράγοντες που επηρεάζουν την αυθόρμητη πιθανότητα σύλληψης είναι (α) ο χρόνος μιας ανεπιθύμητης σύλληψης (β) η ηλικία του θηλυκού συντρόφου και γ) η στειρότητα που σχετίζεται με μια νόσο [11].

Άλλοι παράγοντες που μπορεί να εμπλέκονται είναι: η μείωση του σπέρματος που έχει παρατηρηθεί με την πάροδο του χρόνου, οι χημικές ουσίες, οι ενδοκρινικές διαταραχές και η συγγένεια.

 

Χρόνος μια ανεπιθύμητης σύλληψης

Ο κύριος παράγοντας που επηρεάζει την ατομική αυθόρμητη προοπτική εγκυμοσύνης είναι ο χρόνος της ανεπιθύμητης σύλληψης, η οποία καθορίζει τη σοβαρότητα της υπογονιμότητας. Το 80% των κυήσεων συμβαίνουν στους πρώτους έξι κύκλους με τακτική επαφή στην γόνιμη περίοδο [11].

Μείωση της γονιμότητας που σχετίζεται με την ηλικία των γυναικών

Από τη δεκαετία του ’60, η μητρότητα έχει γίνει ένα ζήτημα των προσωπικών προτιμήσεων αντί της βιολογίας [12].

Οι γυναίκες θα μπορούσαν να αποφασίσουν να συνεχίσουν τη εκπαίδευση και να αποκτήσουν ένα επάγγελμα πριν σκεφτούν να αποκτήσουν παιδιά με αποτέλεσμα μια σημαντική αναβολή της τεκνοποίησης στις δυτικές κοινωνίες [13].

Επί του παρόντος, η μέση ηλικία της μητέρας κατά την πρώτη γέννηση πλησιάζει τα 30 έτη σε αρκετές ευρωπαϊκές χώρες και πολλές γυναίκες γεννούν το πρώτο τους παιδί στην ηλικία των 35 ετών και άνω [14].

Το πρόβλημα που προκύπτει με την καθυστερημένη επιθυμία παιδιών είναι ότι η μείωση γονιμότητας αρχίζει ήδη περίπου από την ηλικία των 25-30 ετών. Επιπλέον, η διάμεση ηλικία κατά την τελευταία γέννηση για τις γυναίκες είναι 40-41 έτη στους περισσότερους φυσικούς πληθυσμούς γονιμότητας [14].

Αυτό υποδηλώνει ότι υπάρχει ένα αρκετά καθολικό πρότυπο της ηλικίας που σχετίζονται με τη μείωση της γονιμότητας.

Στην μελέτη τους οι Eijkemans και συνεργάτες [14] ανέλυσαν την κατανομή της γυναικείας ηλικίας κατά την τελευταία γέννηση σε φυσικό πληθυσμό γονιμότητας και έδειξε ότι η σχετιζόμενη με την ηλικία απώλεια γονιμότητας αυξάνεται αργά από 4,5% στην ηλικία των 25 ετών, 7% στην ηλικία των 30 ετών, 12% στην ηλικία των 35 ετών και 20% στην ηλικία των 38 ετών.

Στη συνέχεια, αυξάνεται γρήγορα σε περίπου 50% στην ηλικία των 41 ετών, σχεδόν 90% στην ηλικία των 45 ετών και πλησιάζει το 100% στην ηλικία των 50 ετών.

Η επικρατούσα έννοια της μείωσης της γονιμότητας υποθέτει ότι η ηλικιακά εξαρτώμενη απώλεια γονιμότητας καθορίζεται από τη συνεχή εξάντληση των ωαρίων που αποθηκεύονται και στις δύο ωοθήκες κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ζωής, οδηγώντας πρώτα σε μειωμένη γονιμότητα και στη συνέχεια στην επακόλουθη λήξη της μια δεκαετία αργότερα κατά την έναρξη της εμμηνόπαυσης [15].

Επιπλέον, είναι καθιερωμένο ότι η ποιότητα των ωαρίων επιδεινώνεται επίσης με την προχωρημένη αναπαραγωγική ηλικία εκτός από την πρόωρη πρόσληψη ωοθυλακίων, την αύξηση των ωορρηξιών, τη μειωμένη συχνότητα ωορρηξίας και την μειωμένη ωχρινική φάση, όπου όλα οδηγούν σε μειωμένα  ποσοστά  σύλληψης  [4].

Αρκετές μελέτες δείχνουν ότι οι περισσότερες γυναίκες δεν γνωρίζουν το γεγονός ότι η καθυστέρηση της τεκνοποίησης αυξάνει τον κίνδυνο υπογονιμότητας [16, 17].

Επιπλέον, πολλές γυναίκες πιστεύουν λανθασμένα ότι η φροντίδα της υπογονιμότητας όπως η εξωσωματική γονιμοποίηση (IVF) μπορεί να αντιμετωπίσει τη μείωση γονιμότητας που συνδέεται με την πρόοδο της ηλικίας [18]».

 

Παράγοντες που επηρεάζουν τη γυναικεία γονιμότητα

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Vander Borght Mélodie, Wyns Christine με τίτλο [1]: «Γονιμότητα και στειρότητα: Ορισμός και επιδημιολογία», αναλύοντας τις μελέτες των  Dewailly, D., και συνεργατών … Romeo, C. and G. Santoro [19-58] περιγράφουν τους παράγοντες που επηρεάζουν την γυναικεία γονιμότητα. Σύμφωνα με τις μελέτες των επιστημόνων αυτών οι παράγοντες αυτοί είναι (στην παρούσα ανασκόπηση περιγράφονται αρκετοί από αυτούς, όχι όμως όλοι):

1. Πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια

Η πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια (POI) εμφανίζεται σε περίπου 1% των γυναικών. Ορίζεται ως η διακοπή των εμμηνορροϊκών κύκλων κάτω των 40 ετών και παρουσία αυξημένης FSH ορού που μετράται σε δύο ξεχωριστές περιπτώσεις.

Οι αιτίες μπορεί να είναι γενετικές, περιβαλλοντικές, μολυσματικές (π.χ. μετά από λοίμωξη παρωτίτιδας), ασθένειες που σχετίζονται με αυτοάνοσες παθήσεις, μεταβολικές και μετά από θεραπεία με καρκίνο ή χειρουργική επέμβαση.

Ωστόσο, στην πλειονότητα των περιπτώσεων, η προέλευση παραμένει απροσδιόριστη.

Ίσως η πιο κοινή γενετική αιτία της POI είναι το σύνδρομο Turner. Μια άλλη κοινή γενετική αιτία της POI οφείλεται στο εύθραυστο Χ. Ενώ η πλήρης μετάλλαξη (>200 CGG επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες) προκαλεί νοητική καθυστέρηση και αυτισμό, η παρουσία 55 έως 200 επαναλαμβανόμενες τριπλέτες έχουν ως αποτέλεσμα την πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια [4].

Η πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια χαρακτηρίζεται από μείωση του αριθμού των ωοθυλακίων.

Η μέτρηση της κυκλοφορούσας αντι-Mullerian ορμόνης (AMH) φαίνεται να αντικατοπτρίζει τον αριθμό των ωοθυλακίων και των προ- ωοθυλακίων που υπάρχουν στις ωοθήκες.

Επομένως, η συγκέντρωσή της στον ορό είναι ανάλογη με τον αριθμό των αναπτυσσόμενων ωοθυλακίων στις ωοθήκες, έτσι ώστε η AMH να θεωρείται δείκτης για τη διαδικασία της γήρανσης των ωοθηκών.

Ωστόσο, η μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων και των μετρήσεων της AMH είναι υψηλή, κυρίως λόγω της πολύ υψηλής μεταβλητότητας του αριθμού των ωοθυλακίων σε ομάδες ατόμων παρόμοιας ηλικίας [19].

Επιπλέον, έχουν παρατηρηθεί εθνοτικές διαφορές, με τις αφροαμερικανίδες και τις ισπανόφωνες γυναίκες να έχουν χαμηλότερα επίπεδα ΑΜΗ στον ορό από εκείνες που βρέθηκαν στις καυκάσιες γυναίκες [20].

 

1. Υπερπρολακτιναιμία

Η προλακτίνη αναστέλλει την έκκριση γοναδοτροπίνης και οδηγεί σε ανωορρηξία [4]. Στους άνδρες, η υπερπρολακτιναιμία προκαλεί χαμηλά επίπεδα τεστοστερόνης στον ορό, στειρότητα και σεξουαλική δυσλειτουργία [21].

Σε μια μεγάλη σειρά 1607 ασθενών με ιατρικώς θεραπευμένη υπερπρολακτιναιμία, ο υπολογιζόμενος επιπολασμός ήταν περίπου 10 ανά 100.000 στους άνδρες και 30 ανά 100.000 σε γυναίκες, με μέγιστο επιπολασμό για γυναίκες ηλικίας 25-34 ετών [22].

Ο αναφερόμενος επιπολασμός του πληθυσμού της συμπτωματικής προλακτινομάς κυμαίνεται από 6-10 ανά 100.000 έως περίπου 50 ανά 100.000 [23].

Στη μελέτη τους, οι Souter et al. [24] καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι η υπερπρολακτιναιμία είναι σπάνια μεταξύ ασυμπτωματικών γυναικών με στειρότητα (περίπου 5%). Ο επιπολασμός σε έναν πληθυσμό υπογόνιμων ανδρών είναι, απ’ όσο γνωρίζουμε, άγνωστος.

 

1. Μολυσματικοί παράγοντες

Μολυσματικοί παράγοντες έχουν διαφορετικούς τρόπους με τους οποίους προκαλούν την δυσλειτουργία της γονιμότητας.

Στους άνδρες, μπορούν να προκαλέσουν βλάβη στα όργανα, βλάβη των κυττάρων μέσω μεσολαβητών φλεγμονής, να δημιουργήσουν απόφραξη ή να συνδεθούν με σπερματοζωάρια [25].

Στις γυναίκες, μπορούν να προκαλέσουν φλεγμονώδη νόσο της πυέλου και απόφραξη των σαλπίγγων [4]. Όπως αποδεικνύεται από τα ποσοστά επιτυχίας της εξωσωματικής γονιμοποίησης, το δυναμικό εμφύτευσης μειώνεται παρουσία υδροσαλπιγγών [26].

Ο πιο κοινός μολυσματικός παράγοντας που προκαλεί στειρότητα είναι το βακτήριο Chlamydia trachomatis, με την υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης στους Ισπανόφωνους (33,3%) [27].

Επιδημιολογικά στοιχεία υποδεικνύουν μια συσχέτιση μιας προηγούμενης μόλυνσης και υπογονιμότητας με το Chlamydia trachomatis και στους άνδρες και τις γυναίκες [28]. Αν και η επιρροή chlamydia trachomatis στην αρσενική γονιμότητα είναι αμφιλεγόμενη [29], πιθανώς λόγω των μεθοδολογικών ζητημάτων στις αναφερθείσες μελέτες.

Η γονόρροια Neisseria είναι ένα άλλο παθογόνο που μπορεί να επηρεάσει τον σάλπιγγα [30].

Το 2008, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας εκτίμησε ότι η υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης γονόρροιας ήταν στην περιοχή του Δυτικού Ειρηνικού (42,0 εκατομμύρια κρούσματα), την περιοχή της Νοτιοανατολικής Ασίας (25,4 εκατομμύρια) και την περιοχή της Αφρικής (21,1 εκατομμύρια).

Στην Ευρωπαϊκή Περιφέρεια (53 χώρες), υπολογίστηκαν 3,4 εκατομμύρια κρούσματα γονόρροιας [30]. Η γονόρροια μπορεί επίσης να επηρεάσει την ανδρική γονιμότητα [25].

 

1. Συστηματικές ασθένειες

Γενικά πιστεύεται ότι μία σοβαρή συστηματική ασθένεια, όπως η σηψαιμία ή μία σοβαρή νεφρική νόσος, θα μειώσει ή και θα αποτρέψει την γονιμότητα.

Ορισμένες ασθένειες όπως ο ασταθής διαβήτης [4], η ανεξέλεγκτη κοιλιοκάκη, η οποία είναι πέντε φορές πιο διαδεδομένη σε γυναίκες που βιώνουν ανεξήγητη στειρότητα ή υποτροπιάζουσα αποβολή από ό,τι στον γενικό πληθυσμό [31], η ανεπάρκεια βιταμίνης D, ενεργές αυτοάνοσες παθήσεις και ο υποκλινικός υποθυρεοειδισμός, φαίνεται επίσης να σχετίζονται με μειωμένη πιθανότητα σύλληψης [4].

Ο Ανεπαρκής διαβητικός έλεγχος (HbA1c ≥ 7%) συσχετίστηκε σημαντικά με μειωμένη κινητικότητα του σπέρματος (μειωμένη προοδευτική κινητικότητα) και μη φυσιολογική μορφολογία του σπέρματος (διπλή κεφαλή, στρογγυλά και επιμήκη σπερματοζωάρια και κυτταροπλασματική μέση και ουρά).

Το μεταβολικό σύνδρομο είναι μια σύνθετη διαταραχή που αποτελείται από πολλαπλούς αλληλένδετους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της αντίστασης στην ινσουλίνη, της κοιλιακής συσσώρευσης λίπους, της δυσλιπιδαιμίας, της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, της αθηροσκληρωτικής νόσου και της μικρο-φλεγμονής.

Τελικά, αυτό μπορεί να οδηγήσει σε χαμηλό αριθμό σπερματοζωαρίων, μειωμένη κινητικότητα, και ανωμαλία της μορφολογίας του σπέρματος.

Είναι γνωστό ότι η υπέρταση μπορεί να προκαλέσει στυτική δυσλειτουργία, είτε άμεσα είτε ως παρενέργεια της φαρμακευτικής αγωγής [32].

Η παρουσία αντισωμάτων του θυρεοειδούς σε μια γυναίκα με φυσιολογική λειτουργία του θυρεοειδούς πιστεύεται ότι σχετίζεται με δυσκολία σύλληψης, υποτροπιάζουσα αποτυχία εμφύτευσης εμβρύων και πρόωρη απώλεια εγκυμοσύνης, πιθανώς λόγω μη αναγνωρισμένης ανεπάρκειας θυρεοειδικών ορμονών ή αυτοάνοσης αιτίας [33].

Τα αυτοάνοσα νοσήματα μπορεί να επηρεάσουν την αναπαραγωγική ζωή και τη γονιμότητα και των δύο φύλων [34]. Η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια είναι επίσης γνωστό ότι επηρεάζει αρνητικά τη γονιμότητα [4, 35].

 

1. Διατροφικός περιορισμός και Υπέρ-άσκηση

Είναι τεκμηριωμένο ότι, ο περιορισμός των θερμίδων και η υπερβολική άσκηση οδηγούν σε μείωση της συχνότητας της ωορρηξίας, κακή ανάπτυξη του ενδομητρίου και αμηνόρροια.

Υπογονιμότητα μπορεί ακόμη και να παρατηρηθεί σε ψυχαγωγικά επίπεδα δραστηριότητας που προκαλούν ανωμαλίες της έκκρισης γοναδοτροπίνης και των ωορρηξιών χωρίς πρόκληση αμηνόρροιας [4].

Υπάρχουν επίσης στοιχεία ότι η πρακτική του αθλητισμού επηρεάζει την ποιότητα του σπέρματος. Στους αθλητές αναψυχής, η άσκηση φαίνεται να συνδέεται κυρίως με θετικά ή ουδέτερα αποτελέσματα.

Αντίθετα, οι επαγγελματίες θα πρέπει να γνωρίζουν τους πιθανούς κινδύνους της στειρότητας, καθώς η έντονη άσκηση μειώνει τη συγκέντρωση σπέρματος, το ποσοστό των ευκίνητων σπερματοζωαρίων και το ποσοστό των μορφολογικά φυσιολογικών σπερματοζωαρίων [36].

Επιπλέον, μερικοί άνδρες που ασκούν τον αθλητισμό μπορεί να έχουν λάβει αναβολικά στεροειδή που αναστέλλουν τον άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-γονάδες και να οδηγήσει σε υπογοναδοτροπικό υπογοναδισμό, με αποτέλεσμα τη μερική ή πλήρη αναστολή της σπερματογένεσης [37].

 

1. Στρες

Οι Gaskin και συνεργάτες [38] έδειξαν στην μελέτη τους σε έναν πληθυσμό νοσοκόμων, ότι η εργασία με περισσότερες ώρες (πάνω από 40 ώρες/εβδομάδα) συνδέεται με τον αυξανόμενο χρόνο να συλλάβει κανείς, υποδηλώνοντας μια σχέση της κούρασης ή του στρες με τη μειωμένη γονιμότητα.

Ψυχική πίεση στους άνδρες επηρεάζει την ποιότητα του σπέρματος. Πράγματι, σοβαρή κατάθλιψη φαίνεται να σχετίζεται με μειωμένα επίπεδα τεστοστερόνης, επηρεάζοντας έτσι την σπερματογένεση [39].

 

 

 

1. Παχυσαρκία

Το 13% των ανδρών και το 21% των γυναικών στον κόσμο ταξινομούνται ως παχύσαρκοι σύμφωνα με το δείκτη μάζας σώματος τους (ΔΜΣ) [40].

Οι γυναίκες που είναι υπέρβαρες είναι λιγότερο πιθανόν να έχουν ωορρηξία και να συλλάβουν αυθόρμητα, ακόμη και μετά από φροντίδα υπογονιμότητας. Μετά τη σύλληψη, έχουν επίσης αυξημένο κίνδυνο αποβολής και έχουν προδιάθεση για μια δυσμενή έκβαση εγκυμοσύνης [41].

Η παχυσαρκία μπορεί να επηρεάσει δυσμενώς την αναπαραγωγή των ανδρών μέσω ενδοκρινικών, γενετικών [41, 42] και σεξουαλικών μηχανισμών [41].

 

1. Κάπνισμα

Το κάπνισμα τσιγάρων έχει γνωστή επίδραση στη γονιμότητα και στους αρσενικούς και στους θηλυκούς πληθυσμούς.

Για μια γυναίκα που καπνίζει τσιγάρα, κάθε στάδιο της αναπαραγωγικής λειτουργίας, είναι μειωμένο, καθώς ο καπνός περιέχει βαρέα μέταλλα, πολυκυκλικούς υδρογονάνθρακες, νιτροζαμίνες και αρωματικές αμίνες [43].

Στους άνδρες, το κάπνισμα επηρεάζει αρνητικά την παραγωγή σπέρματος, την κινητικότητα και τη μορφολογία και σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο βλάβης του DNA [44].

Με την κατανάλωση μαριχουάνας στις γυναίκες, έχει παρατηρηθεί διαταραγμένος εμμηνορροϊκός κύκλος, ένας μειωμένος αριθμός ωαρίων που συγκομίζονται κατά τη διάρκεια της εξωσωματικής γονιμοποίησης και ένας υψηλότερος κίνδυνος προ-ωριμότητας [45].

Στους άνδρες, η κατανάλωση κάνναβης αρκετές φορές την εβδομάδα για 5 χρόνια προκαλεί μείωση του εκσπερματωμένου όγκου, του αριθμού των σπερματοζωαρίων καθώς και αλλαγές στη μορφολογία και την κινητικότητα με υπερκινητικότητα του σπέρματος και μείωση της ικανότητας γονιμοποίησης [46].

 

1. Πρόσληψη  αλκοόλ

Ενώ το αλκοόλ είναι ένα γνωστό τερατογόνο και θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, η επίδρασή του στη γονιμότητα είναι λιγότερο σαφής.

Οι πιθανοί μηχανισμοί μέσω των οποίων το οινόπνευμα μπορεί να επηρεάσει τη γονιμότητα περιλαμβάνουν μια αύξηση των οιστρογόνων που σχετίζονται με το οινόπνευμα που οδηγεί σε μειωμένη έκκριση ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης και μειωμένη ωορρηξία [47].

Οι περισσότερες μελέτες που περιλάμβαναν το αλκοόλ ως σημείο έρευνας δεν έχουν δείξει σημαντικό αντίκτυπο στον αριθμό των σπερματοζωαρίων, τουλάχιστον μεταξύ εκείνων με μέτρια κατανάλωση αλκοόλ.

Αντίθετα, στους χρόνιους καταναλωτές οινοπνεύματος, υπάρχουν τεκμηριωμένα  στοιχεία για την εξασθένιση της σπερματογένεσης και τη μείωση του αριθμού σπερματοζωαρίων και των επιπέδων τεστοστερόνης [48].

 

1. Ανεπάρκεια όρχεων

Η δυσλειτουργία των όρχεων είναι η πιο συχνή αιτία διαταραγμένης σπερματογένεσης [49].

Η δυσλειτουργία των όρχεων μπορεί να υποδιαιρεθεί περαιτέρω σε συγγενή, επίκτητη, ή ιδιοπαθή ανεπάρκεια των όρχεων.

Η Συγγενής ανεπάρκεια των όρχεων μπορεί να εκδηλωθεί ως δυσγένεση των όρχεων και κρυψορχία. Γενετικές ανωμαλίες μπορεί επίσης να προκαλέσουν  συγγενή ανεπάρκεια. Ορισμένες μελέτες έχουν αναφέρει ότι οι λευκοί άνδρες έχουν σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο κρυπτορχισμού από τους μαύρους άνδρες. Άλλες μελέτες δεν έχουν αναφέρει διαφορές [50].

Οι δύο πιο συχνές γενετικές ανωμαλίες είναι το σύνδρομο Klinefelter (47 XXY) και οι μικροελλείψεις των χρωμοσωμάτων Υ. Ο επιπολασμός του συνδρόμου Klinefelter είναι περίπου 1 στους 1.000 έως 1 στους 500 άνδρες [51].

Οι ενήλικες ασθενείς με Klinefelter χαρακτηρίζονται από υπεργοναδοτροπικό υπογοναδισμό, όπως αποδεικνύεται από χαμηλά έως χαμηλά φυσιολογικά επίπεδα τεστοστερόνης, υψηλά επίπεδα FSH και LH, και μη ανιχνεύσιμα επίπεδα inhibin Β ορού στους περισσότερους από τους ασθενείς. Τα άτομα με σύνδρομο Klinefelter περιγράφονται παραδοσιακά ως άγονα λόγω της πλήρους απουσίας γεννητικών κυττάρων. Αν και η ανάλυση σπέρματος αποκαλύπτει συχνότερα αζωοσπερμία, μερικοί άνδρες Klinefelter μπορεί να έχουν κάποιες εστίες με σπερματογένεση. Οι υποκείμενοι μηχανισμοί εκφύλισης των όρχεων είναι ελάχιστα κατανοητοί [52].

Οι μικροελλείψεις στην περιοχή AZF του χρωμοσώματος Υ έχουν συσχετιστεί με τροποποιημένες παραμέτρους σπέρματος και ιστολογικά χαρακτηριστικά των όρχεων που κυμαίνονται από σύνδρομο Sertoli (SCOS) έως υποσπερματογένεση [53].

Ενώ η αρσενική φύλο-προσδιορισματική περιοχή (SRY) βρίσκεται στο κοντό βραχίονα του χρωμοσώματος Υ (Yp11) [54] τα σημαντικά γονίδια που εμπλέκονται στη σπερματογένεση βρίσκονται στο εγγύς μέρος του μακριού βραχίονα του (Yq11) που αναγνωρίζεται ως περιοχή του παράγοντα αζωοσπερμίας (AZF) που διαιρείται στις υποπεριοχές AZFa, AZFb και AZFc. Οι μικροελλείψεις χρωμοσωμάτων Υ αναφέρονται στο 5-10% των υπογόνιμων ανδρών [55].

Η πιο κοινή μικροέλλειψη παρατηρείται στην υποπεριοχή AZFc και συνοδεύεται από διαγραφή γονιδίων DAZ και προκαλείται από μέτρια έως σοβαρή ολιγοζωοσπερμία, ενώ οι μικροελλείψεις στις υποπεριοχές AZFa και AZFb έχουν συσχετιστεί με αζωοσπερμία [56].

Επίκτητη ανεπάρκεια των όρχεων μπορεί να προκύψει από τραύμα, στρέψη των όρχεων, ορχίτιδα, εξωγενείς παράγοντες (π.χ., φάρμακα), ενδογενείς παράγοντες (π.χ., συστηματικές ασθένειες, κιρσοκήλη) ή χειρουργική επέμβαση που μπορεί να βλάψει την αγγειακή ανατομία των όρχεων.

Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο η κιρσοκήλη μπορεί να προκαλέσει στειρότητα είναι ακόμα άγνωστος [50].

Σε αυτό το πολύπλοκο παθοφυσιολογικό δίκτυο, το οξειδωτικό στρες φαίνεται να διαδραματίζει κεντρικό ρόλο [57].

Πράγματι, μπορεί να βλάψει τα γεννητικά κύτταρα άμεσα ή έμμεσα μέσω του επηρεασμού των μη σπερματογενών κυττάρων και της βασικής lamina των σπερματοφόρων σωληναρίων με αποτέλεσμα την επαγωγή της απόπτωσης.

Οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου (ROS) και η συνολική μετατόπιση της ισορροπίας της αντιοξειδωτικής ικανότητας, οδηγούν στην οξείδωση των λιπαρών οξέων στις μεμβράνες σπερματοζωαρίων προκαλώντας αλλαγές στη μορφολογία, την κινητικότητα και τις ικανότητες λίπανσης του σπέρματος [58].

Άλλοι πιθανοί παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί που εμπλέκονται στην ανδρική στειρότητα που προκαλείται από την κιρσοκήλη περιλαμβάνουν υπερθερμία του όσχεου, υποξία, παλινδρόμηση των νεφρικών και επινεφριδίων μεταβολιτών, ορμονικές ανισορροπίες και το σχηματισμό αντισωμάτων αντισπερμίου [57].

Η Λειτουργική Γονιδιωματική μελετά τον τρόπο με τον οποίο το γονιδίωμα, τα αντίγραφα (γονίδια), οι πρωτεΐνες και οι μεταβολίτες συνεργάζονται για την παραγωγή ενός συγκεκριμένου φαινοτύπου [59-64].

Επικεντρώνεται στις δυναμικές πτυχές όπως η μεταγραφή των γονιδίων, η μετάφραση, η ρύθμιση της έκφρασης γονιδίων και οι αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης-πρωτεΐνης, σε αντίθεση με τις στατικές πτυχές των γονιδιωματικών πληροφοριών όπως η ακολουθία ή οι δομές DNA.

Η Λειτουργική Γονιδιωματική επίσης προσπαθεί να ποσοτικοποιήσει τις διαφορές στις βιολογικές διεργασίες και έτσι να βελτιώσει την κατανόησή μας για τις λειτουργίες και τις αλληλεπιδράσεις γονιδίων, των πρωτεϊνών και των μεταβολιτών τους, που τελικά διαμορφώνουν τον εκάστοτε φαινότυπο (παθολογικό, παθοφυσιολογικό ή φυσιολογικό) [59-64].

Μέρος της Λειτουργικής Γονιδιωματικής αποτελεί η Βιοχημική Γενετική – Μεταβολομική [65-69].

Στη Βιοχημική Γενετική – Μεταβολομική, οι μεταβολίτες είναι στενά συνδεδεμένοι με τους φαινοτύπους των ζωντανών οργανισμών και παρέχουν πληροφορίες για τις βιοχημικές δραστηριότητες αντανακλώντας τα υποστρώματα και τα προϊόντα του κυτταρικού μεταβολισμού. Αξίζει εδώ να επισημάνουμε πως ο μεταβολισμός είναι γνωστός και ως ο μοριακός φαινότυπος των ζωντανών οργανισμών.

Η μεταβολομική μελετώντας και ποσοτικοποιώντας τους μεταβολίτες που υπάρχουν στα βιολογικά υγρά, προσφέρει μια άμεση εικόνα του συστήματος, παρέχοντας χρήσιμες πληροφορίες για την κατανόηση των διαδικασιών που λαμβάνουν χώρα στον οργανισμό που αναλύεται [65-69].

Οι πληροφορίες που μπορούν να εξαχθούν σε μια μεταβολομική ανάλυση είναι [65-69]:

Βιταμίνες της σειράς Β

Κυτταρικά αντιοξειδωτικά και αντιοξειδωτικούς μηχανισμούς

Ιχνοστοιχεία και Συνένζυμα

Ποιότητα γαστρεντερικής λειτουργικότητας (Μεταβολίτες της μικροβιακής εντερικής χλωρίδας)

Κύκλο του κιτρικού οξέος (μιτοχονδριακή λειτουργία και παραγωγή κυτταρικής ενέργειας)

Μεταβολισμό των νευροδιαβιβαστών

Μεταβολισμό λιπιδίων, πρωτεϊνών και υδατανθράκων

Δείκτες οξειδωτικού στρες

Για την διερεύνηση της Γυναικείας και Ανδρικής Υπογονιμότητας χρησιμοποιούνται:

1. Η Βιοχημική Γενετική – Βασικό Πάνελ Μεταβολιτών (Μεταβολομική)
2. Εξειδικευμένο Πάνελ Μεταβολιτών Μεταβολικού Συνδρόμου
3. Μονονουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί 49 γονιδίων που αφορούν την εμμηνόρροια, την εμμηνόπαυση, την γενετική της γονιμότητας και της αναπαραγωγικής συμπεριφοράς, την λειτουργία των ωοθηκών και καταστάσεις που επηρεάζουν τη γονιμότητα όπως: γονιδιωματικές περιοχές και γονίδια που σχετίζονται με το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών και τον κίνδυνο ενδομητρίωσης, την λειτουργία των ενδοκυττάριων αντιοξειδωτικών συστημάτων ενζυμικών και μη ενζυμικών κ.α.
4. Εξειδικευμένο Πάνελ Μονονουκλεοτιδικών Πολυμορφισμών (SNP’s) των γονιδίων του Κυτοχρώματος P450 (CYP-SNP’s) που σχετίζονται με τις παραμέτρους του μεταβολισμού των λιπιδίων και της υπεροξείδωση τους, όπου τα πολύ-ακόρεστα λιπαρά οξέα (PUFA’s) είναι οι σημαντικοί στόχοι των ελευθέρων ριζών και των μιτοχονδρίων και παράλληλα σχετίζονται με τις παραμέτρους με τις παραμέτρους της γυναικείας υπογονιμότητας που περιγράφονται παραπάνω.

1. Vander Borght Mélodie, Wyns Christine, Fertility and infertility: Definition and epidemiology, Clinical Biochemistry, doi:10.1016/j.clinbiochem.2018.03.012
2. Zegers-Hochschild, F., et al., The International Glossary on Infertility and Fertility Care, 2017. Fertil Steril, 2017. 108(3): p. 393-406.
3. Inhorn, M.C. and P. Patrizio, Infertility around the globe: new thinking on gender, reproductive technologies and global movements in the 21st century. Hum Reprod Update, 21(4): p. 411-26.
4. Hart, R.J., Physiological Aspects of Female Fertility: Role of the Environment, Modern Lifestyle, and Genetics. Physiol Rev, 2016. 96(3): p. 873-909.
5. Jenkins, J., et al., European Classification of Infertility Taskforce (ECIT) response to Habbema et al., ‘Towards less confusing terminology in reproductive medicine: a proposal’. Hum Reprod, 2004. 19(12): p. 2687-8.
6. Mascarenhas, M.N., et al., National, regional, and global trends in infertility prevalence since 1990: a systematic analysis of 277 health surveys. PLoS Med, 2012. 9(12): p. e1001356.
7. Agarwal, A., et al., A unique view on male infertility around the globe. Reprod Biol Endocrinol, 2015. 13: p. 37.
8. Ombelet, W., et al., Infertility and the provision of infertility medical services in developing countries. Hum Reprod Update, 2008. 14(6): p. 605-21.
9. Nachtigall, R.D., International disparities in access to infertility services. Fertil Steril, 2006. 85(4): p. 871-5.
10. Rutstein SO., S.I., Infecundity, infertility, and childlessness in developing countries. DHS Comparative Reports No. 9. World Health Organization, Geneva, Switzerland, 2004.
11. Gnoth, C., et al., Definition and prevalence of subfertility and infertility. Hum Reprod, 2005. 20(5): p. 1144-7.
12. Van De Kaa, D.J., Europe’s second demographic transition. Popul Bull, 1987. 42(1): p. 1-59.
13. Lutz, W., B.C. O’Neill, and S. Scherbov, Demographics. Europe’s population at a turning point. Science, 2003. 299(5615): p. 1991-2.
14. Eijkemans, M.J., et al., Too old to have children? Lessons from natural fertility populations. Hum Reprod, 2014. 29(6): p. 1304-12.
15. Te Velde, E.R.a.P., P. L., The variability of female reproductive ageing. Hum Reprod Update, 2002. 8: p. 141-154.
16. Te Velde, E.R.a.P., P. L., The variability of female reproductive ageing. Hum Reprod Update, 8: p. 141-154.
17. Schmidt, L., Should men and women be encouraged to start childbearing at a younger age? Expert Rev Obstet Gynecol, 2010. 5: p. 145-147.
18. Maheshwari A., P.M., Shetty A., Bhattacharya S., Women’s awareness and perceptions of delay in childbearing. Fertil Steril, 2008. 90: p. 1036-1042.
19. Dewailly, D., et al., The physiology and clinical utility of anti-Mullerian hormone in women. Hum Reprod Update, 2014. 20(3): p. 370-85.
20. Seifer, D.B., et al., Variations in serum mullerian inhibiting substance between white, black, and Hispanic women. Fertil Steril, 2009. 92(5): p. 1674-8.
21. De Rosa, M., et al., Hyperprolactinemia in men: clinical and biochemical features and response to treatment. Endocrine, 2003. 20(1-2): p. 75-82.
22. Kars, M., et al., Estimated age- and sex-specific incidence and prevalence of dopamine agonist-treated hyperprolactinemia. J Clin Endocrinol Metab, 2009. 94(8): p. 2729-34.
23. Fernandez, A., N. Karavitaki, and J.A. Wass, Prevalence of pituitary adenomas: a communitybased, cross-sectional study in Banbury (Oxfordshire, UK). Clin Endocrinol (Oxf), 2010. 72(3):p. 377-82.
24. Souter, I., et al., Prevalence of hyperprolactinemia and abnormal magnetic resonance imaging findings in a population with infertility. Fertil Steril, 2010. 94(3): p. 1159-62.
25. Ochsendorf, F.R., Sexually transmitted infections: impact on male fertility. Andrologia, 2008. 40(2): p. 72-5.
26. Strandell, A., et al., Hydrosalpinx and IVF outcome: a prospective, randomized multicentre trial in Scandinavia on salpingectomy prior to IVF. Hum Reprod, 1999. 14(11): p. 2762-9.
27. Smith, P.B., et al., Predominant sexually transmitted diseases among different age and ethnic groups of indigent sexually active adolescents attending a family planning clinic. J Adolesc Health Care, 1988. 9(4): p. 291-5.
28. Karinen, L., et al., Association between Chlamydia trachomatis antibodies and subfertility in the Northern Finland Birth Cohort 1966 (NFBC 1966), at the age of 31 years. Epidemiol Infect, 132(5): p. 977-84.
29. Eley, A., et al., Can Chlamydia trachomatis directly damage your sperm? Lancet Infect Dis, 5(1): p. 53-7.
30. Mitchell, C. and M. Prabhu, Pelvic inflammatory disease: current concepts in pathogenesis, diagnosis and treatment. Infect Dis Clin North Am, 2013. 27(4): p. 793-809.
31. Tersigni, C., et al., Celiac disease and reproductive disorders: meta-analysis of epidemiologic associations and potential pathogenic mechanisms. Hum Reprod Update, 2014. 20(4): p. 582-93.
32. Omu, A.E., Sperm parameters: paradigmatic index of good health and longevity. Med Princ Pract, 2013. 22 Suppl 1: p. 30-42.
33. Vissenberg, R., et al., Pathophysiological aspects of thyroid hormone disorders/thyroid peroxidase autoantibodies and reproduction. Hum Reprod Update, 2015. 21(3): p. 378-87.
34. Carp, H.J., C. Selmi, and Y. Shoenfeld, The autoimmune bases of infertility and pregnancy loss. J Autoimmun, 2012. 38(2-3): p. J266-74.
35. Iglesias, P., J.J. Carrero, and J.J. Diez, Gonadal dysfunction in men with chronic kidney disease: clinical features, prognostic implications and therapeutic options. J Nephrol, 2012. 25(1): p.31-42.
36. Jozkow, P. and M. Rossato, The Impact of Intense Exercise on Semen Quality. Am J Mens Health, 2017. 11(3): p. 654-662.
37. Semet, M., et al., The impact of drugs on male fertility: a review. Andrology, 2017. 5(4): p. 640-663.
38. Gaskins, A.J., et al., Work schedule and physical factors in relation to fecundity in nurses. Occup Environ Med, 2015. 72(11): p. 777-83.
39. Jozkow, P. and M. Medras, Psychological stress and the function of male gonads. Endokrynol Pol, 2012. 63(1): p. 44-9.
40. Smurthwaite, K. and N. Bagheri, Using Geographical Convergence of Obesity, Cardiovascular Disease, and Type 2 Diabetes at the Neighborhood Level to Inform Policy and Practice. Prev Chronic Dis, 2017. 14: p. E91.
41. Best, D. and S. Bhattacharya, Obesity and fertility. Horm Mol Biol Clin Investig, 2015. 24(1): p.5-10.
42. Hammoud, A., et al., An aromatase polymorphism modulates the relationship between weight and estradiol levels in obese men. Fertil Steril, 2010. 94(5): p. 1734-8.
43. Dechanet, C., et al., Effects of cigarette smoking on reproduction. Hum Reprod Update, 2011. 17(1): p. 76-95.
44. Kunzle, R., et al., Semen quality of male smokers and nonsmokers in infertile couples. Fertil Steril, 2003. 79(2): p. 287-91.
45. Wang, H., S.K. Dey, and M. Maccarrone, Jekyll and hyde: two faces of cannabinoid signaling in male and female fertility. Endocr Rev, 2006. 27(5): p. 427-48.
46. Alvarez, S., Do some addictions interfere with fertility? Fertil Steril, 2015. 103(1): p. 22-6.
47. Rossi, B.V., M. Abusief, and S.A. Missmer, Modifiable Risk Factors and Infertility: What are the Connections? Am J Lifestyle Med, 2014. 10(4): p. 220-231.
48. Sharpe, R.M., Environmental/lifestyle effects on spermatogenesis. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 2010. 365(1546): p. 1697-712.
49. Jungwirth, A., et al., European Association of Urology guidelines on Male Infertility: the 2012 update. Eur Urol, 2012. 62(2): p. 324-32.
50. McGlynn, K.A., et al., Risk factors for cryptorchism among populations at differing risks of testicular cancer. Int J Epidemiol, 2006. 35(3): p. 787-95.
51. Bojesen, A., S. Juul, and C.H. Gravholt, Prenatal and postnatal prevalence of Klinefelter syndrome: a national registry study. J Clin Endocrinol Metab, 2003. 88(2): p. 622-6.
52. Aksglaede, L., et al., Natural history of seminiferous tubule degeneration in Klinefelter syndrome. Hum Reprod Update, 2006. 12(1): p. 39-48.
53. Foresta, C., E. Moro, and A. Ferlin, Y chromosome microdeletions and alterations of spermatogenesis. Endocr Rev, 2001. 22(2): p. 226-39.
54. Raicu, F., et al., Screening for microdeletions in human Y chromosome–AZF candidate genes and male infertility. J Cell Mol Med, 2003. 7(1): p. 43-8.
55. Sadeghi-Nejad, H. and F. Farrokhi, Genetics of azoospermia: current knowledge, clinical implications, and future directions. Part II: Y chromosome microdeletions. Urol J, 2007. 4(4):p. 192-206.
56. Asadi, F., et al., The Prevalence of Y Chromosome Microdeletions in Iranian Infertile Men with Azoospermia and Severe Oligospermia. Cell J, 2017. 19(1): p. 27-33.
57. Jensen, C.F.S., et al., Varicocele and male infertility. Nat Rev Urol, 2017. 14(9): p. 523-533.
58. Romeo, C. and G. Santoro, Free radicals in adolescent varicocele testis. Oxid Med Cell Longev, 2014: p. 912878.
59. Συγκριτική Γονιδιωματική – UTH e-Class, Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας, https://www.google.com/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=&ved=2ahUKEwi97efLxKDuAhV7wAIHHQS7BbAQFjAAegQIAhAC&url=https%3A%2F%2Feclass.uth.gr%2Fmodules%2Fdocument%2Ffile.php%2FDIB_U_191%2FComparative_Genomics.pdf&usg=AOvVaw0Haz5nVWbR7tzrhnicjTE0
60. An Introduction to Functional Genomics and Systems Biology, Evelien M. Bunnik and Karine G. Le Roch, ADVANCES IN WOUND CARE, VOLUME 2, NUMBER 9, DOI: 10.1089/wound.2012.0379.
61. Functional genetics, Giovanna Marchetti, Mirko Pinotti, Barbara Lunghi, Caterina Casari, Francesco Bernardi, Mini Review, Thrombosis Research 129 (2012) 336–340, doi:10.1016/j.thromres.2011.10.028.
62. Studying human and nonhuman primate evolutionary biology with powerful in vitro and in vivo functional genomics tools, Kathleen E. Grogan and George H. Perry, Evolutionary Anthropology. 2020;1–16, DOI: 10.1002/evan.21825.
63. Functional Genomics, Shalini Kaushik, Sandeep Kaushik and Deepak Sharma, Encyclopedia of Bioinformatics and Computational Biology 2018, doi:10.1016/B978-0-12-809633-8.20222-7.
64. EMBL-EBI, https://www.ebi.ac.uk/training.
65. Markus M. Rinschen, Julijana Ivanisevic, Martin Giera, and Gary Siuzdak, Identification of bioactive metabolites using activity metabolomics, Nat Rev Mol Cell Biol. 2019 Jun; 20(6): 353–367. doi: 10.1038/s41580-019-0108-4.
66. Caroline H. Johnson, Julijana Ivanisevic, and Gary Siuzdak, Metabolomics: beyond biomarkers and towards mechanisms, Nat Rev Mol Cell Biol. 2016 Jul; 17(7): 451–459. doi: 10.1038/nrm.2016.25.
67. David P Marciano, Michael P Snyder, Personalized Metabolomics, Methods Mol Biol. 2019;1978:447-456. doi: 10.1007/978-1-4939-9236-2_27.
68. Qi Jin, Alicen Black, Stefanos N Kales, Dhiraj Vattem, Miguel Ruiz-Canela, Mercedes Sotos-Prieto, Metabolomics and Microbiomes as Potential Tools to Evaluate the Effects of the Mediterranean Diet, Nutrients. 2019 Jan 21;11(1):207. doi: 10.3390/nu11010207.
69. Harvard Health Magazine, May – June 2011.