Ατοπική Δερματίτιδα

Η ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας για την χρήση των αντιοξειδωτικών και των Φυτοχημικών Ενώσεων στην ατοπική δερματίτιδα (ΑΔ) και στο έκζεμα (Ε), αναλύοντας τις μελέτες των Nutten S., Mancini AJ και συνεργατών και Bieber T.  περιγράφουν (1, 2, 3, 4): «Ο επιπολασμός της ατοπικής δερματίτιδας (ΑΔ) ή του εκζέματος έχει εκτιμηθεί ότι είναι περίπου 25% στα παιδιά και 3% στους ενήλικες, που αντιπροσωπεύουν περίπου 3,8 δισεκατομμύρια δολάρια σε ετήσιο εθνικό κόστος στο παγκόσμιο σύστημα υγείας (2–4)».

Η μελέτη του Elmariah SB. αναλύει μια σειρά από κοινωνικές επιδράσεις της νόσου. Σύμφωνα με τον συντάκτη της μελέτης αυτής (5): «Η ΑΔ είναι μια χρόνια, φλεγμονώδης και συχνά με έντονο κνησμό δερματική νόσος, που χαρακτηρίζεται από κύκλους παροξύνσεων και ύφεσης. Οι επιπτώσεις στην ποιότητα ζωής μπορεί να είναι σημαντικές (QOL), προκαλώντας άγχος, κατάθλιψη, διαταραχές του ύπνου, δυσκολίες προσοχής, κοινωνική απόσυρση κ.α.(5)».

Η ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας για την χρήση των μικροθρεπτικών  συστατικών των Alexandra R. Vaughn και συνεργατών αναλύοντας τις μελέτες των Karabacak E και συνεργατών και Strucinska M και συνεργατών περιγράφει (6, 7, 8): «Τα τελευταία 30 χρόνια, ο επιπολασμός της ΑΔ, έχει αυξηθεί παγκοσμίως. Η σωστή διατροφή, ιδιαίτερα η επαρκής πρόσληψη βιταμινών, ανόργανων συστατικών και στοιχείων, διαδραματίζει ενεργό ρόλο στην ανοσολογική υγεία (7). Η σχέση μεταξύ διατροφής και παθογένεσης στην ΑΔ συζητείται εδώ και πολλά χρόνια (8)».

Η μελέτη των William Grobe  και συνεργατών περιγράφει (9): «Ενώ υπάρχει μια συνεχής αύξηση στην κατανόησή μας για την εξαιρετικά σύνθετη παθοφυσιολογία της ατοπικής δερματίτιδας (AΔ), η στενή διασύνδεση των διαφόρων μηχανισμών και η αμοιβαία ρύθμιση τους παραμένει ένα βασικό χαρακτηριστικό της νόσου. Οι πρόοδοι που πραγματοποιούνται στην επιδημιολογική, γενετική και ανοσολογική έρευνα αυξάνουν συνεχώς την γνώση μας για τους μηχανισμούς και  παράγοντες που τελικά οδηγούν στην ελαττωματική ρύθμιση.

Η παθογένεση της AΔ δεν είναι πλήρως κατανοητή, αλλά είναι πολυπαραγοντική, με τις κεντρικές αρχές να είναι η ανοσολογική δυσρύθμιση, η μειωμένη ακεραιότητα του δερματικού φραγμού, η γενετική προδιάθεση και η περιβαλλοντική έκθεση.

Νέοι δυσ-ρυθμιζόμενοι μηχανισμοί εντοπίζονται συνεχώς. Μία από τις πτυχές της ΑΔ είναι η συχνή εμφάνιση ελαττωμάτων του δερματικού φραγμού, τα οποία οδηγούν σε αυξημένη διαπερατότητα του δέρματος σε εξωγενή ερεθίσματα καθώς και σε μειωμένη δραστηριότητα των σμηγματογόνων αδένων από τη μία πλευρά και αυξημένη διαεπιδερμική απώλεια νερού από την άλλη.

Ο ρόλος του δερματικού και ενδεχομένως και του γαστρεντερικού μικροβιώματος είναι ένας άλλος παράγοντας που τα τελευταία χρόνια έχει γίνει όλο και πιο σημαντικός. Η μειωμένη λειτουργία φραγμού οδηγεί στην πρόσληψη των φλεγμονωδών  κυττάρων στην επιδερμίδα και το χόριο. Ανάλογα με το στάδιο της νόσου, η επακόλουθη δερματική φλεγμονή χαρακτηρίζεται από μεταβλητή διείσδυση T-helper κυττάρων. Σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορεί επίσης να εμφανιστεί δια-επιδερμική ευαισθητοποίηση (9)».

Η μελέτη των Jihyun Kim  αναλύει τις μελέτες των Egawa G, and Kabashima K., Irvine AD και συνεργατών, Brown SJ, and McLean WH., Kouda K και συνεργατών, Thyssen JP, and Kezic S., Yu HS και συνεργατών και O’Regan GM και συνεργατών και περιγράφει: «Το γονίδιο filaggrin (FLG) βρίσκεται στο χρωμόσωμα 1q2, και κωδικοποιεί την FLG (πρωτεΐνη filaggrin), η οποία είναι μια σημαντική δομική πρωτεΐνη στο κεράτιο corneum (SC).

Τα πολυμερή Pro-FLG είναι πρωτεολυτικά μονομερή FLG, τα οποία ενέχονται στη συγκέντρωση των νημάτων κερατίνης και στο σχηματισμό των προϊόντων υποβάθμισης του FLG, του ουροκαϊκού οξέος και της πυρρολιδίνης , συμβάλλοντας στην ενυδάτωση της κερατινικής στοιβάδας (SC) και στο όξινο pH του δέρματος (11).

Είναι γνωστό από μηδενικές μεταλλάξεις στο FLG ότι, τα FLG επηρεάζουν την λειτουργία του δερματικού φραγμού και αυξάνουν τον κίνδυνο ΑΔ (12, 13).

Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο flg, ιδιαίτερα δε οι ομοζυγωτικές μεταλλάξεις, συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο σοβαρής ΑΔ με γρήγορη έναρξη, μεγαλύτερη επιμονή, και λοιμώξεις του δέρματος (12, 13, 14).

Περίπου το 10% των ευρωπαϊκών πληθυσμών είναι ετερόζυγοι φορείς μεταλλάξεων στο γονίδιο flg, γεγονός που οδηγεί σε μείωση κατά 50% της εκφρασμένης πρωτεΐνης FLG (12).

Εντούτοις, η παθοφυσιολογία της AΔ υπερβαίνει κατά πολύ τις μεταλλάξεις FLG. Για παράδειγμα, Ιάπωνες και Κορεάτες ασθενείς έχουν χαμηλότερη συχνότητα μεταλλάξεων FLG από ό,τι οι ασθενείς στους δυτικούς πληθυσμούς (15, 16).  Επιπλέον, το 40% των ατόμων με αλληλόμορφα FLG δεν παρουσιάζουν χαρακτηριστικά της ΑΔ, και οι περισσότεροι από τους ασθενείς με ΑΔ και με μεταλλάξεις FLG τελικά ξεπερνούν την ασθένεια (17)».

Οι μελέτες των Kaufman BP και συνεργατών και Bin L, and Leung DY. περιγράφουν (18, 19): «Οι πολυμορφισμοί των διαφόρων γονιδίων της ανοσολογικής οδού συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο ΑΔ μέσω εναλλαγών στην οδό σηματοδότησης των T-helper (Th) κυττάρων (18, 19)».

Ενώ οι μελέτες των Howell MD και συνεργατών,  Hussein YM  και συνεργατών, Namkung JH και συνεργατών, Esaki H και συνεργατών, Lee YL και συνεργατών, Gao PS  και συνεργατών και Salpietro C  και συνεργατών (20, 21, 22, 23, 24, 25, 26) περιγράφουν ότι: «Η επαγωγή της ιντερλευκίνης (IL) 4 και IL-13 μειώνει την έκφραση FLG, που οδηγεί σε βλάβη του δερματικού φραγμού (20, 21).

Μια σειρά λειτουργικών πολυμορφισμών των υποδοχέων κυτοκινών τύπου 2 (IL-4R και IL-13R) εμπλέκονται επίσης στην παθογένεση της ΑΔ (21, 22).

Άλλα γονίδια του ανοσοποιητικού που συμβάλλουν στην ανάπτυξη της ΑΔ περιλαμβάνουν την IL-31, IL-33, τον παράγοντα μεταγραφής SAT6, την TSLP και τους υποδοχείς IL-7R και TSLPR , τον ρυθμιστικό παράγοντα της ιντερφερόνης 2, τον  υποδοχέα Toll-like receptor 2 και τον υποδοχέα IgE (FcRI) σε συγκεκριμένους πληθυσμούς (22-26)».

Επιπλέον, πρόσφατες μελέτες των  Suzuki H και συνεργατών και Heine G και συνεργατών (27, 28) κατέδειξαν ότι: «Οι πολυμορφισμοί των υποδοχέων της βιταμίνης D και η παραλλαγή στην οικογένεια του κυτοχρώματος P450 (CYP27A1) σχετίζεται με την ΑΔ.

Το CYP27A1 είναι γνωστό ότι εμπλέκεται στο μεταβολισμό της βιταμίνης D3, η οποία διαδραματίζει ουσιαστικό ρόλο στην ανοσολογική διαμόρφωση (27, 28)».

Οι μελέτες των Thyssen JP, and Kezic S., Bin L, and Leung DY., Thurmann L και συνεργατών έδειξαν ότι (15, 19, 29): «Οι επιγενετικοί μηχανισμοί μπορούν να ρυθμίσουν την έκφραση γονιδίων χωρίς αλλαγή της ακολουθίας DNA (15).

Υπάρχουν ολοένα και περισσότερα στοιχεία που αποδεικνύουν ότι οι περιβαλλοντικές εκθέσεις προκαλούν επιγενετικές μεταβολές στην ΑΔ, μέσω τροποποίησης του DNA και της μετά-μεταγραφικής ρύθμισης μέσω των μικρο-RNAs (miRNAs) (19, 29)».

Η πρόσφατη μελέτη των Ziyab AH και συνεργατών (30): «Παρείχε στοιχεία για τη σημασία της μεθυλίωσης του DNA και έδειξε την σχέση της μεθυλίωσης του DNA σε ενδεδειγμένη ακολουθία CpG του FLG. Αναφέρθηκε ότι έχει σημαντική αλληλεπίδραση με παραλλαγές ακολουθίας FLG και συσχέτιση με τον αυξημένο κίνδυνο εκζέματος (30)».

Οι μελέτες των Boguniewicz M., Landheer J και συνεργατών και Takai T. περιγράφουν (31, 32, 33, 34): «Οι κυτοκίνες του ανοσοποιητικού του τύπου 2, π.χ., η IL-4 και η IL-13, διαδραματίζουν σημαντικούς ρόλους στην παραγωγή χημειοκινών, στην δυσλειτουργία του δερματικού φραγμού, στην καταστολή αντιμικροβιακών πεπτιδίων (AMP) και στην αλλεργική φλεγμονή (31).

Είναι ενδιαφέρον, ότι η IL-31 αναφέρθηκε ότι επάγει την παραγωγή και την απελευθέρωση από τον εγκεφάλου του νατριουρητικού πεπτιδίου (natriuretic peptide) και ελέγχει την απελευθέρωση χημειοκινών από τα κύτταρα του δέρματος, με αποτέλεσμα να προκαλείται κνησμός σε ασθενείς με AΔ (31).

Ακόμη περισσότερο το TSLP εκφράζεται ιδιαίτερα στην επιδερμίδα των ασθενών με ΑΔ, και η παραγωγή του προκαλείται από την έκθεση σε περιβαλλοντικούς παράγοντες όπως αλλεργιογόνα, μικροοργανισμοί, καυσαέρια ντίζελ, καπνός τσιγάρων και χημικά ερεθιστικά (32-34)».

Ο συνδυασμός των Th που ενέχεται στην δημιουργία της φλεγμονώδους ανταπόκρισης αναλύεται διεξοδικά στην μελέτη των Jihyun Kim και συνεργατών (10).

Η μελέτη των Rerknimitr P και συνεργατών περιγράφει ότι (35): «Ένα υποσύνολο των αισθητηρίων νευρώνων που εκφράζουν τον υποδοχέα ισταμίνης H1 και τον υποδοχέα ισταμίνης H4, ενεργοποιείται από την ισταμίνη, η οποία μπορεί να προκαλέσει φαγούρα καθώς και αλλεργική φλεγμονή (35)».

Οι μελέτες των Weidinger S και συνεργατών, Silverberg JI., Shiratori-Hayashi M και συνεργατών και Feld M και συνεργατών περιγράφουν ότι (36, 37, 38, 39): «Τα H1 αντι-ισταμινικά έχουν χρησιμοποιηθεί ευρέως για τη θεραπεία της φαγούρας λόγω κνίδωσης, αλλά οι επιπτώσεις τους είναι περιορισμένες στη θεραπεία κατά της χρόνιας φαγούρας σε ασθενείς με ΑΔ (36).

Πρόσφατα, μεγάλο ενδιαφέρον έχει επικεντρωθεί στο ρόλο της ισταμίνο-ανεξάρτητης φαγούρας που σηματοδοτείται από τα μονοπάτια στα οποία, η TSLP και τύπου 2 κυτοκίνες, όπως IL-4, IL-13, και IL-31, διεγείρουν τους νευρώνες εκφράζοντας παροδικά τον receptor potential cation channel subfamily A member 1 και νευρώνες που ανταποκρίνονται στην οικογένεια κινασών JAK αντίστοιχα (36).

Σημειώνεται δε ότι, η IL-31 προκαλεί αισθητηριακή επιμήκυνση νεύρων και διακλάδωση, η οποία ευαισθητοποιεί και προκαλεί την διαρκή φαγούρα σε ασθενείς με ΑΔ (37).

Επιπρόσθετα η ενεργοποίηση του STAT3 στα αστροκύτταρα του νωτιαίου ραχιαίου κέρατος έχει αναφερθεί ότι εμπλέκεται στον χρόνιο κνησμό μέσω της παραγωγής λιποκαλίνης (38, 39)».

Οι μελέτες των Cornelissen C και συνεργατών, Nygaard U και συνεργατών και Cuppari C και συνεργατών έδειξαν ότι (40, 41, 42): «Οι IL-4, IL-13, IL-31, IL-33, κ.α. καταστέλλουν την παραγωγή των πρωτεϊνών του επιδερμικού φραγμού, συμπεριλαμβανομένων της FLG, της κερατίνης, της lorectrin, involucrin, και μόρια προσκόλλησης των κυττάρων (40-42).

Ένα κατεστραμμένο επιδερμικό φράγμα όχι μόνο οδηγεί στην ανάπτυξη της ΑΔ, αλλά και αυξάνει την ευαισθητοποίηση σε αλλεργιογόνα και συμβάλλει στον κίνδυνο της αλλεργίας τροφίμων (FA) και υπερδραστηριότητα των αεραγωγών (40-42».

Η μελέτη των Pellerin L,  και συνεργατών έδειξε ότι (43): «Ελαττώματα στις πρωτεΐνες του επιδερμικού φραγμού, όπως στην FLG, στις τρανσγλουταμίνες, στις κερατίνες, και διακυτταρικές πρωτεΐνες, διευκολύνουν τις απορυθμισμένες ανοσολογικές αντιδράσεις στα εξωτερικά αντιγόνα και οδηγούν το δέρμα στις συστηματικές φλεγμονώδεις αντιδράσεις (43)».

Ο συνδυαστικός μηχανισμός με τα μέχρι τώρα επιστημονικά στοιχεία αναλύεται διεξοδικά στην μελέτη των Jihyun Kim και συνεργατών (10).

Η μελέτη των Jihyun Kim και συνεργατών αναλύοντας τις μελέτες των Elias PM., και Holleran WM και συνεργατών περιγράφουν ότι (44, 45): «Τα λιπίδια, όπως τα ceramides, τα ελεύθερα λιπαρά οξέα (FFAs) μακράς αλύσου και η χοληστερόλη, αποτελούν τη μήτρα των λιπιδίων που είναι οργανωμένη σε φυλλωτά σωμάτια.

Κατά τη διάρκεια της επιδερμικής διαφοροποίησης, τα πρόδρομα λιπίδια αποθηκεύονται σε φυλλωτά σωμάτια εντός των ανώτερων κυτταρικών στρωμάτων της επιδερμίδας με εξώθηση στον εξωκυτταρικό τομέα (44).

Η επακόλουθη ενζυμική επεξεργασία παράγει τις κύριες κατηγορίες λιπιδίων, οι οποίες είναι απαραίτητες για τη διατήρηση της ακεραιότητας του επιδερμικού φραγμού.

Η τροποποιημένη σύνθεση των λιπιδίων παρατηρείται στις περιοχές εκδήλωσης από τις φυσιολογικές περιοχές σε ασθενείς με ΑΔ.

Ειδικότερα, τα λιπίδια μακράς αλυσίδας είναι απαραίτητα επειδή συνδέονται ομοιοπολικά με τις κοκκοποιημένες πρωτεΐνες του φακέλου και καλύπτουν την επιφάνεια κάθε corneocyte.

Th2 κυτοκίνες μειώνουν τα επίπεδα των λιπιδίων μακράς αλύσου με τρόπο εξαρτώμενο από τον παράγοντα μεταγραφής STAT6 (45)».

Οι συστηματικές μελέτες ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας των Bjerre RD και συνεργατών και Kong HH και συνεργατών για το μικροβίωμα στους ασθενείς με   ΑΔ περιγράφουν ότι (46, 47): «Το δέρμα στην ΑΔ έχει μειωμένη βακτηριακή ποικιλομορφία που σχετίζεται με αυξημένο σταφυλόκοκκο, Corynebacterium, και με μειωμένο Στρεπτόκοκκο, Propionibacterium, Acinetobacter, Corynebacterium, και Propionibacterium στην ΑΔ (46, 47)».

Οι μελέτες των Kong HH και συνεργατών, Byrd AL και συνεργατών, Brauweiler AM και συνεργατών και Nakatsuji T και συνεργατών περιγράφουν ότι (47, 48, 49, 50): «Μεγαλύτερη βακτηριακή ποικιλομορφία με αυξημένη αφθονία σε Staphylococcus epidermidis και Στρεπτόκοκκου, Corynebacterium, και Propionibacterium, είδη που παρατηρήθηκαν μετά τη θεραπεία σε ασθενείς με ΑΔ και μειωμένη σε ασθενείς με έκζεμα (47).

Σε επίπεδο ειδών η έρευνα σε ασθενείς με ΑΔ έχει δείξει, υψηλότερη υπεροχή του S. aureus σε ασθενείς με πιο σοβαρή νόσο και αφθονία S. epidermidis σε ασθενείς με λιγότερο σοβαρή νόσο. Ο S. aureus αποικίζει το δέρμα με ΑΔ και έχει κεντρικό ρόλο στην ανάπτυξη και την όξυνση του AΔ (48, 49).

Ο S. aureus μπορεί να προκαλέσει την Τ-κυττάρων-ανεξάρτητη έξαρση των Β-κυττάρων, να επάγει την έκφραση και παραγωγή των  προφλεγμονωδών κυτοκινών, όπως TSLP, IL-4, IL-12, και IL-22 (50)».

Η πρόσφατη μελέτη των Baurecht Η και συνεργατών έδειξε (51): «Μια θετική συσχέτιση μεταξύ της αφθονίας των προπιονιβακτηρίων και corynebacteria στην επιδερμίδα και μακράς αλυσίδας ακόρεστα λιπαρά οξέα FFAs, όπως FA20:1, FA20:2, FA22:1, και FA24:1. Τα ευρήματα αυτά τονίζουν τη σημασία της ισορροπίας μεταξύ S. aureus και κοινών βακτηρίων (51)».

Οι μελέτες των Penders J και συνεργατών και Rook GA, and Brunet LR., έδειξαν ότι (52, 53): «Οι ασθενείς με AΔ έχουν σημαντικά χαμηλότερο αριθμό εντερικών κοινών Bifidobacterium και υψηλότερο αριθμό Σταφυλόκοκκου από υγιή άτομα ελέγχου.

Η υπερανάπτυξη παθογόνων βακτηρίων, όπως το Escherichia coli και το Clostridium difficile, θεωρείται ότι σχετίζεται με μείωση των ευεργετικών βακτηρίων, μειωμένη επαγωγή ρυθμιστικών κυττάρων Τ (Treg), απώλεια της ανοσολογικής ανοχής και αυξημένη εντερική διαπερατότητα(52, 53)».

Στη μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας για την Συσχέτιση μεταξύ του Στρες και του Άξονα Υποθαλάμου-Υπόφυσης-Επινεφριδίων (HPA) στην ατοπική  δερματίτιδα (54), αναλύοντας τις μελέτες των Chrousos, G.P., Elenkov, I.J.; Chrousos, G.P., Ketchesin, K.D και συνεργατών, Slominski, A.T. και συνεργατών, Theoharides, T.C. και συνεργατών (54-67) περιγράφουν ότι: «Ο άξονας HPA έχει πολύ σημαντικές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένων των απαντήσεων στο ψυχολογικό και σωματικό στρες και σε φλεγμονώδεις παράγοντες (55).

Η ορμόνη απελευθέρωσης της κορτικοτροπίνης (CRH) είναι το κύριο συστατικό του άξονα HPA, που λειτουργεί ως ο βασικός ρυθμιστής της απόκρισης στο στρες

Αυτή η ορμόνη ελέγχει τον άξονα HPA, καθώς και διάφορες συμπεριφορικές και αυτόνομες αντιδράσεις στρες από τους υποδοχείς CRH, CRH-R1 και CRH-R2.

Το σύστημα CRH περιλαμβάνει επίσης την πρωτεΐνη δέσμευσης CRH, μια γλυκοπρωτεΐνη που συνδέει και διαμορφώνει τη δραστηριότητα των υποδοχέων CRH (56,57).

Επιπλέον, η CRH ρυθμίζει συστηματικά και την δερματική ομοιόσταση (57), προκαλώντας την έκκριση των προπιομελανοκορτίνης (POMC) που προέρχονται από πεπτίδια από την πρόσθια υπόφυση, συμπεριλαμβανομένης της αδρενοκορτικοτροπικής ορμόνης (ACTH), της διεγερτικής ορμόνης άλφα των μελανοκυττάρων (MSH), και της ενδορφίνης (55).

Η ACTH δείχνει μια άμεση επίδραση στον χρωματισμό (58).  Η MSH έχει ισχυρές αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις, και η ενδορφίνη παρουσιάζει αναλγητικές, ανοσοτροποποιητικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες (59).

Κατά τη διάρκεια του στρες και του άγχους (Σ&Α), η ενεργοποίηση του άξονα HPA έχει συσχετιστεί με αυξημένα επίπεδα προφλεγμονωδών κυτοκινών (IL-1, IL-4, IL-6, IL-18 και TNF-), πιθανώς μέσω της δράσης της ACTH (59).

Επιπλέον, είναι γνωστό ότι η ACTH μεσολαβεί στη φλεγμονώδη αντίδραση διεγείροντας την παραγωγή στα επινεφρίδια των γλουκοκορτικοειδών (GC), τα οποία δρουν σε πολλά κύτταρα και ιστούς για τη ρύθμιση της ομοιόστασης (55).

Ως σημαντικά μόρια επίδρασης του άξονα HPA, τα GCs εκκρίνονται τακτικά, με την αναστολή ανάδρασης που διαμορφώνει τον άξονα HPA (60).

Τα GCs επηρεάζουν τη μεταγραφή των στοιχείων των γλυκοκορτικοειδών απόκρισης των γονιδίων-στόχων που εμπλέκονται στην αντιφλεγμονώδη αντίδραση (61).

Τα GCs είναι βασικοί μεσολαβητές για τη διαμόρφωση της φλεγμονώδους αντίδρασης στο Σ&Α.

Στην πραγματικότητα, ένας από τους κύριους παθογενετικούς μηχανισμούς των χρόνιων αλλεργικών ασθενειών, όπως η ΑΔ ή το άσθμα, είναι η παρουσία μεγαλύτερης απόκρισης Th2 που συσχετίζεται με χαμηλότερα επίπεδα κορτιζόλης και GC (62-67)».

Οι μελέτες των Ito, N. και συνεργατών και Slominski, A. και συνεργατών περιγράφουν ότι (68, 69): «Το δέρμα έχει αναπτύξει ένα τοπικό νεύρο-ενδοκρινικό σύστημα για τη ρύθμιση της ομοιόστασης του, ως απάντηση στη συνεχιζόμενη έκθεσή του σε περιβαλλοντικούς στρεσογόνους παράγοντες (68, 69)».

Οι μελέτες των Peters, E.M και συνεργατών, Rohleder, N. … Elenkov, I.J.; Chrousos, G.P. (70-81) περιγράφουν: «Στην πραγματικότητα, τα συστατικά αυτού του νευροενδοκρινικού συστήματος έχουν περιγραφεί για πολλά δομικά κύτταρα του δέρματος, αν και έχουν χαρακτηριστεί ιδιαίτερα καλά για τα κερατινοκύτταρα (70–73).

Συγκεκριμένα, υπάρχει ένας περιφερειακός άξονας HPA παρόμοιος με τον κεντρικό άξονα HPA, ο οποίος έχει χαρτογραφηθεί πρόσφατα (70-73).

Αυτός ο περιφερειακός άξονας HPA εμφανίζει επίσης μια παρόμοια ιεραρχική δομή με τον κεντρικό άξονα. Τα GCs είναι οι τελευταίοι μεσολαβητές στον περιφερειακό άξονα HPA. Συντίθενται επίσης στο δέρμα (70-77).

Ο περιφερικός άξονας HPA δρα με τρόπο αυτο/παρακρινή, τροποποιώντας την δερματική αντίδραση στο στρες. Τα κερατινοκύτταρα είναι σε θέση να παράγουν ορμόνες όπως CRH, ACTH, και κορτιζόλη (73-77).

Αλλά παράγουν επίσης νευροδιαβιβαστές (π.χ., αδρεναλίνη, νοραδρεναλίνη, ντοπαμίνη, ισταμίνη, ακετυλοχολίνη, κ.λπ.), νευροτροφίνες (π.χ., παράγοντας ανάπτυξης νεύρων, νευροτροφικός παράγοντας που προέρχεται από τον εγκέφαλο), καθώς και νευροπεπτίδια που ανταποκρίνονται επίσης στο στρες, π.χ., η ουσία P (73-77).

Εκτός από τη σύνθεση νευροδιαβιβαστών και νευροορμονών, τα κερατινοκύτταρα εκφράζουν επίσης τους αντίστοιχους υποδοχείς τους (73-79).

Έτσι, η επιδερμίδα αισθάνεται συνεχώς το περιβάλλον και αντιδρά σε διάφορους στρεσογόνους παράγοντες (όπως υγρασία, θερμοκρασία, pH επιφάνειας δέρματος, δερματικό μικροβίωμα, τραυματισμούς και Σ&Α) για τη διατήρηση της επιδερμικής ομοιόστασης και τη ρύθμιση των λειτουργιών του δερματικού φραγμού (80-83).

Από τους διάφορους στρεσογόνους παράγοντες, το στρες και το άγχος (Σ&Α) διαδραματίζει βασικό ρόλο στο δερματικό φράγμα και επηρεάζει την ανοσολογική απόκριση από την έκκριση του προφίλ νευροπεπτιδίων/κυτοκινών που σχετίζονται με το στρες και την τροποποίηση των ορμονών που σχετίζονται με τον άξονα HPA (83-85)».

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας Tzu-Kai Lin και συνεργατών (54) περιγράφουν: «Ο άξονας HPA μπορεί να επαχθεί από ένα πλήθος περιβαλλοντικών στρεσογόνων παραγόντων, συμπεριλαμβανομένης της φλεγμονής, τις λοιμώξεις, και το άμεσο σωματικό τραύμα (ξύσιμο, επούλωση τραυμάτων, εγκαύματα, κ.λπ.)».

Στη μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας για την Συσχέτιση μεταξύ του Άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (HPA) και της φλεγμονής στο δέρμα στην ατοπική  δερματίτιδα (54), αναλύοντας τις μελέτες των Dhabhar, F.S., Park, H.J., και συνεργατών … και Schut, C.  και συνεργατών (86-92) αναλύουν ότι: «Αρκετές μελέτες έχουν βρει αποδείξεις που υποδηλώνουν την επικοινωνία μεταξύ προ-φλεγμονικών κυτοκινών και μεσολαβητών του άξονα HPA (86–92).

Οι περισσότερες εκθέσεις που διερευνούν τη σχέση μεταξύ αυξημένων στρεσογόνων συνθηκών και επιδεινωμένης φλεγμονής στον άνθρωπο έχουν δείξει ότι, τόσο ο άξονας HPA, όσο και ο συμπαθητικός άξονας συμβάλλουν στον ιδιαίτερα στον μεγάλο όγκο των προ-αλλεργικών κυτοκινών (π.χ., IL-4 και IL-5).

Αυτές οδηγούν την ηωσινοφιλική φλεγμονώδη αντίδραση και καθορίζουν τον φλεγμονώδη ανοσοφαινότυπο σε ασθενείς με ΑΔ.

Επιπλέον, υπάρχει επίσης μια επαγωγή των κυτοκινών που οδηγούν την κυτταρική προσαρμοστική ανοσία, συμπεριλαμβανομένου του TNF-α και της γάμμα ιντερφερόνης (IFN-γ).

Η IL-18 είναι μια προ-φλεγμονώδης κυτοκίνη με σημαντικό ρόλο στην αντίδραση των στρεσογόνων συνθηκών (Σ&Α) με τη διαμόρφωση των επιδράσεων του άξονα HPA στα επινεφρίδια και την υπόφυση παρουσία στρεσογόνων παραγόντων.

Στο δέρμα, στα κερατινοκύτταρα η παραγωγή της IL-18 είναι γνωστό ότι προκαλεί σοβαρή δερματική φλεγμονή.

Η ACTH προωθεί την έκκριση IL-18 μέσω της ενεργοποίησης του caspase-1, ενώ η CRH ρυθμίζει την έκφραση IL-18 μέσω της ενεργοποίησης της οδού p38-MAPK. Έτσι, η IL-18 συμβάλλει στον βρόγχο της αρνητικής ανάδρασης του CRH (86–92)».

Περισσότερες λεπτομέρειες περιγράφονται στην μελέτη ανασκόπησης των  Tzu-Kai Lin και συνεργατών (54).

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας Tzu-Kai Lin και συνεργατών (54) περιγράφουν: «Σε απάντηση σε διάφορους στρεσογόνους παράγοντες, αισθητηριακά νεύρα ή ορμονικοί παράγοντες ενεργοποιούν τον κεντρικό και περιφερικό δερματικό άξονα HPA για τη ρύθμιση των ομοιοστατικών αποκρίσεων. Οι απαντήσεις αυτές χρησιμεύουν για την εξουδετέρωση δερματικών και συστημικών περιβαλλοντικών ζημιών, προκειμένου να διατηρηθεί η δερματική ομοιόσταση (54)».

Στη μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας για την Συσχέτιση μεταξύ του Άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (HPA) και του δερματικού φραγμού στην ατοπική  δερματίτιδα (54), αναλύοντας τις μελέτες των Man, M.Q. και συνεργατών … και Takei, K.; και συνεργατών (93-104) περιγράφετε ότι: «Η ACTH εμπλέκεται στην παραγωγή μελανίνης, η οποία προστατεύει το δέρμα από την υπεριώδη ακτινοβολία. Η μελανίνη έχει βρεθεί πρόσφατα να συσχετίζεται με τη λειτουργία του δερματικού φραγμού.

Τα κερατινοκύτταρα με περισσότερη μελανίνη εμφανίζουν ανώτερη λειτουργία φράγματος σε σύγκριση με ελαφρώς χρωματισμένα κερατινοκύτταρα σε οργανοτυπικά ανθρώπινα κερατινοκύτταρα.

Μέσω της αυξημένης παραγωγής μελανίνης, η ACTH υποστηρίζει τη διατήρηση της λειτουργίας του επιδερμικού φραγμού. Από την άλλη πλευρά, η ενδορφίνη προστατεύει επίσης τη λειτουργία του δέρματος ενισχύοντας τον επιδερμικό κύκλο (93-104).

Περισσότερες λεπτομέρειες περιγράφονται στην μελέτη ανασκόπησης των  Tzu-Kai Lin και συνεργατών (54).

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας Tzu-Kai Lin και συνεργατών (54) περιγράφουν: «Πολλές χρόνιες δερματικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της ψωρίασης, σμηγματορροϊκής δερματίτιδας και της ΑΔ επηρεάζονται αρνητικά από το στρες και το άγχος (Σ&Α). Ωστόσο, οι υπεύθυνοι μηχανισμοί που οδηγούν σε αυτές τις παθολογίες δεν είναι ακόμη σαφώς κατανοητοί (54)».

Στη μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας για την Συσχέτιση μεταξύ του Άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (HPA) και του δερματικού φραγμού στην ατοπική δερματίτιδα (54), αναλύοντας τις μελέτες των Kojima, R. και συνεργατών … Aberg, K.M. και συνεργατών (105-125) περιγράφουν ότι: «Μέσω του άξονα HPA, οι ανοσολογικές αλλαγές που προκαλούνται από μια ενδογενή νευροενδοκρινική αντίδραση στο στρες είναι ποικίλες.

Ορισμένες εκθέσεις έχουν προτείνει ότι ένα χρόνιο προφίλ κυτοκινών (Th2-κυρίαρχη) ενεργεί ως μηχανισμός αρνητικής ανάδρασης για τη μείωση της απόκρισης στον άξονα HPA. Κατά συνέπεια, παρατηρήθηκε ότι η IL-4, μια κυτοκίνη Th2, ανέστειλε άμεσα την έκφραση POMC στην πρόσθια υπόφυση ανάλογα με τη συγκέντρωσή της.

Η οξεία έκθεση σε αγχωτικά ερεθίσματα ενεργοποιεί τον άξονα HPA καθώς και το συμπαθητικό νευρικό σύστημα, οδηγώντας σε φυσιολογικές αντιδράσεις, όπως αυξημένη αρτηριακή πίεση, αυξημένη ACTH και κορτικοστερόνη στο πλάσμα.

Ωστόσο, η χρόνια έκθεση στρες και άγχος οδηγεί σε μεταβολές στον άξονα HPA, όπως μειωμένη αύξηση της πρωινής κορτιζόλης και αυξημένη την αρχική έκκριση της κορτιζόλης.

Επιπλέον, η συνεχής έκθεση σε στρες και άγχος (Σ&Α) δεν συνδέεται μόνο με τον άξονα HPA, αλλά και με διάφορους μεσολαβητές, όπως τις κατεχολαμίνες, την προλακτίνη, διάφορα νευροπεπτίδια, και παράγοντες ανάπτυξης νεύρων.

Η ουσία P (substance P), η οποία απελευθερώνεται από ευαίσθητες νευρικές απολήξεις, αυξάνει την αισθητηριακή αντίληψη και τον κνησμό στο δέρμα. Ωστόσο, αναστέλλει επίσης τον άξονα HPA και ως εκ τούτου τροποποιεί την απόκριση Σ&Α.

Στο πλαίσιο της χρόνιας έκθεσης στο Σ&Α, υπάρχουν αρκετές παθολογικές αλλαγές στο δέρμα, όπως η καθυστέρηση στην επούλωση τραυμάτων και δυσλειτουργία στην αποκατάσταση του δερματικού φραγμού.

Το χρόνιο Σ&Α έχει αποδειχθεί ότι οδηγεί σε διαταραχή του δερματικού φραγμού, όπως αποδεικνύεται από την αύξηση του TEWL σε προσβεβλημένα ποντίκια (105-125).

Περισσότερες λεπτομέρειες περιγράφονται στην μελέτη ανασκόπησης των  Tzu-Kai Lin και συνεργατών (54).

Η μελέτη των Hongxiu Ji and Xiao-Kang Li για το οξειδωτικό στρες στην ατοπική δερματίτιδα, την συμμετοχή του και πιθανούς μηχανισμούς περιγράφει (126): «Το δέρμα είναι το μεγαλύτερο όργανο στο ανθρώπινο σώμα. Προστατεύει το σώμα από εξωτερικές προσβολές, όπως χημικές ουσίες, ρύπους του περιβάλλοντος, και αλλεργιογόνα.

Το δέρμα είναι επομένως ένας σημαντικός στόχος του οξειδωτικού στρες λόγω των οξειδωτικών ριζών που παράγονται συνεχώς στα κερατινοκύτταρα ως απάντηση σε περιβαλλοντικούς και ενδογενείς προ-οξειδωτικούς παράγοντες.

Η σωματική δραστηριότητα και το ψυχολογικό στρες μπορούν επίσης να δημιουργήσουν οξειδωτικό στρες στο δέρμα.

Οι ελεύθερες ρίζες που δημιουργούνται κατά τη διάρκεια του φυσιολογικού μεταβολισμού αποτελούν αναπόσπαστο μέρος της φυσιολογικής λειτουργίας του δέρματος και συνήθως έχουν μικρή επίπτωση, επειδή οι ενδοκυτταρικοί μηχανισμοί μπορούν να μειώσουν τις βλαβερές τους επιπτώσεις.

Ωστόσο, η αυξημένη ή παρατεταμένη δράση ελεύθερων ριζών μπορεί να συντρίψει τους αντιοξειδωτικούς μηχανισμούς άμυνας του δέρματος και να συμβάλει στην ανάπτυξη δερματικών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένου της γήρανσης του δέρματος και της δερματίτιδας κ.α. (126)».

Η μελέτη των Hongxiu Ji and Xiao-Kang Li για το οξειδωτικό στρες στην ατοπική δερματίτιδα, την συμμετοχή του και πιθανούς μηχανισμούς περιγράφει (126) αναλύοντας τις μελέτες των J. Chung και συνεργατών … Y. Okayama και συνεργατών (127-153) περιγράφουν: «Μελέτες έχουν δείξει ότι το  οξειδωτικό στρες εμπλέκεται στην ΑΔ στις ακόλουθες τρεις πτυχές:

α) Ως παρουσία του οξειδωτικού στρες σε ασθενείς με ΑΔ,

β) Αυξημένο οξειδωτικό στρες κατά τη διάρκεια της επιδείνωσης της ΑΔ και

γ) Μειωμένη αντιοξειδωτική ικανότητα.

Η μελέτη των Chung και συνεργατών διαπίστωσε επίσης ότι, η αντιοξειδωτική ικανότητα του αίματος ήταν σημαντικά μικρότερη και η συγκέντρωση μαλονδιαλδεΰδης ορού (MDA) ήταν υψηλότερη σε παιδιά προσχολικής ηλικίας με AΔ σε σύγκριση με μια ομάδα ελέγχου.

Πιο πρόσφατα, στην εργασία τους των Amin και συνεργατών και Sivaranjani και συνεργατών, διεξήγαγαν μελέτες ελέγχου περιπτώσεων σε ασθενείς με έκζεμα με υγιή άτομα ως μάρτυρες.

Διαπίστωσαν ότι, σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, οι ασθενείς με έκζεμα έχουν σημαντικά υψηλότερο επίπεδο υπεροξείδωσης των λιπιδίων μετρώντας τη μαλονδιαλδεΰδη ορού (MDA), και χαμηλότερα επίπεδα αντιοξειδωτικών, συμπεριλαμβανομένων των βιταμινών Α, C και E.

Παρόμοια ευρήματα της παρουσίας οξειδωτικού στρες και αυξημένης υπεροξείδωσης των λιπιδίων αναφέρθηκαν σε ασθενείς με αλωπεκία areata, μια φλεγμονώδη κατάσταση του δέρματος που σχετίζεται στενά με την ΑΔ.

Στη συνέχεια, στη μελέτη των Tsukahara και συνεργάτες παρατηρήθηκε οξειδωτικό στρες και αλλοιωμένες αντιοξειδωτικές άμυνες σε παιδιά με οξεία επιδείνωση της ΑΔ. Ο Nakai και συνεργάτες στην μελέτη τους έδειξαν επίσης ότι, τα  MDA επίπεδα συσχετίζονται με τη σοβαρότητα της ΑΔ.

Η πηγή του οξειδωτικού στρες για τους ασθενείς με ΑΔ θα μπορούσε να είναι περιβαλλοντική, σωματική και ψυχολογική.

Στην μελέτη τους οι Hongxiu Ji και συνεργάτες (126) περιγράφουν ότι: «Είναι πλέον γνωστό ότι μια ποικιλία ατμοσφαιρικών ρύπων, όπως ο καπνός, οι πτητικές οργανικές ενώσεις, η φορμαλδεΰδη, το τολουόλιο, το διοξείδιο του αζώτου, και τα σωματίδια λειτουργούν ως παράγοντες κινδύνου και επιδείνωσης της ΑΔ (126)». 

Στη μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας για την Συσχέτιση του οξειδωτικού στρες στην ατοπική δερματίτιδα των Hongxiu Ji και συνεργατών (126), αναλύοντας τις μελέτες των J. Chung και συνεργατών … Y. Okayama περιγράφουν ότι (127-153): «Έχει πρόσφατα αποδειχθεί ότι το σύστημα σηματοδότησης AhR/ARNT διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στα κερατινοκύτταρα, και προκαλεί όχι μόνο οξειδωτικό στρες αλλά και την αντιοξειδωτική απόκριση με τρόπο εξαρτώμενο από το ερέθισμα που το προκάλεσε.

Οι περιβαλλοντικοί ρύποι, όπως ο καπνός τσιγάρων, δεσμεύουν την AhR και προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων ριζών οξυγόνου (ROS), και αντίστοιχα την ζημιά στο DNA, και την φλεγμονώδη παραγωγή κυτοκινών που στην συνέχεια προκαλούν τη φλεγμονή του δέρματος.

Αντίθετα, ορισμένα φλαβονοειδή συνδέονται με το AhR, με αποτέλεσμα την ενεργοποίηση του παράγοντα μεταγραφής Nrf2 για την παραγωγή βασικών μορίων που προστατεύουν τα κύτταρα από οξειδωτική βλάβη.

Μια άλλη πηγή οξειδωτικού στρες μπορεί να είναι τα μικρόβια του δέρματος. Ήδη από το 1970, σημειώθηκε ότι η χλωρίδα σε ασθενείς με ΑΔ είναι διαφορετική από τον υπόλοιπο πληθυσμό.

Η παρουσία των διαφορετικών παθογόνων μικροβίων (βλέπε παραπάνω) διεγείρει τη σύνθεση IL-4 και IgE και μπορεί να προκαλέσει την δερματική φλεγμονή και ως εκ τούτου τον κνησμό και το ξύσιμο.

Το ψυχολογικό στρες, ως κοινωνικός ρύπος, είναι μια γνωστή αιτία οξειδωτικού στρες και προκαλεί μη φυσιολογική λειτουργία του δερματικού φραγμού στον άνθρωπο και αποτελεί συχνή αιτία της ΑΔ.

Αυτό μπορεί να οφείλεται στο γεγονός ότι το ψυχολογικό στρες προκαλεί αύξηση των ενδογενών κορτικοστεροειδών, η οποία με τη σειρά της φαίνεται να διαταράσσει όχι μόνο τη λειτουργία του δερματικού φράγματος, αλλά και τη συνοχή του στρώματος καθώς και την επιδερμική αντιμικροβιακή άμυνα.

Δεδομένης της κακής συνήθειας ύπνου, της ψυχοκοινωνικής επιβάρυνσης και της κακής ποιότητας ζωής σε πολλούς ασθενείς με ΑΔ, υπήρξε σημαντική συσχέτιση μεταξύ της ΑΔ και της κατάθλιψης, δηλαδή, μια κατά 59% αυξημένη πιθανότητα κατάθλιψης σε ασθενείς με ΑΔ.

Επιπλέον, πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η εξωγενής σωματική δραστηριότητα σχετίζεται με οξειδωτικό στρες και αύξηση των προφλεγμονωδών μεσολαβητών.

Το χαρακτηριστικό γνώρισμα της ΑΔ είναι η δερματική φλεγμονή στις πληγείσες περιοχές, η οποία θα μπορούσε να ενισχυθεί από το οξειδωτικό στρες. Είναι γνωστό ότι το οξειδωτικό στρες μπορεί να ενεργοποιήσει τις οδούς kappa-B (NF-κΒ).

Η ενεργοποίηση της οδού NF-κΒ προκαλεί έκφραση προ-φλεγμονωδών κυτοκινών, όπως IL-6, IL-8, IL-9, και IL-33, οι οποίες με τη σειρά τους ενισχύουν την δερματική φλεγμονώδη διείσδυση και την απελευθέρωση ισταμίνης στο προσβεβλημένο δέρμα και επιδεινώνουν τα συμπτώματα.

Από την άλλη πλευρά, η φλεγμονή παράγει υψηλά επίπεδα ελευθέρων ριζών οξυγόνου και αζώτου (ROS/NOS) και άλλων οξειδωτικών με την ενεργοποίηση διαφόρων ενζύμων που οδηγούν σε οξειδωτικό στρες και κυτταρική βλάβη.

Το οξειδωτικό στρες μπορεί να προκαλέσει άμεσα βλάβη στα επιδερμικά κερατινοκύτταρα, όπως βλάβη του DNA, βλάβη των κυτταρικών ενζύμων ή βλάβη στις δομές της κυτταρικής μεμβράνης μέσω της οξείδωσης των λιπιδίων. Αυτές οι ενδοκυτταρικές αλλαγές θα εκδηλωθούν ιστο-μορφικά ως επιδερμικό οίδημα και διαταραγμένη κεράτινη στιβάδα.

Ο άθικτος επιδερμικός φραγμός έχει ως βασική λειτουργία στον περιορισμό της εισόδου των αλλεργιογόνων και των μολυσματικών παραγόντων και την πρόληψη της διαδερμικής απώλειας νερού.

Μελέτες σε ασθενείς με ΑΔ έχουν δείξει ότι ο δερματικός φραγμός έχει υποστεί άμεση βλάβη από το οξειδωτικό στρες που ξεκίνησε από εξωτερικούς ρύπους.

Μελέτες καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι η αυξημένη παραγωγή ROS, που λαμβάνει χώρα από περιβαλλοντικούς ρύπους και το ηλιακό υπεριώδες φως μπορεί να προκαλέσει οξειδωτική βλάβη των πρωτεϊνών στο κεράτιο στρώμα, με αποτέλεσμα τη δυσλειτουργία του δερματικού φραγμού και επιδείνωση της AΔ (127-153)».

Η Λειτουργική Γονιδιωματική μελετά τον τρόπο με τον οποίο το γονιδίωμα, τα αντίγραφα (γονίδια), οι πρωτεΐνες και οι μεταβολίτες συνεργάζονται για την παραγωγή ενός συγκεκριμένου φαινοτύπου [154-159].

Επικεντρώνεται στις δυναμικές πτυχές όπως η μεταγραφή των γονιδίων, η μετάφραση, η ρύθμιση της έκφρασης γονιδίων και οι αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης-πρωτεΐνης, σε αντίθεση με τις στατικές πτυχές των γονιδιωματικών πληροφοριών όπως η ακολουθία ή οι δομές DNA.

Η Λειτουργική Γονιδιωματική επίσης προσπαθεί να ποσοτικοποιήσει τις διαφορές στις βιολογικές διεργασίες και έτσι να βελτιώσει την κατανόησή μας για τις λειτουργίες και τις αλληλεπιδράσεις γονιδίων, των πρωτεϊνών και των μεταβολιτών τους, που τελικά διαμορφώνουν τον εκάστοτε φαινότυπο (παθολογικό, παθοφυσιολογικό ή φυσιολογικό) [154-159].

Μέρος της Λειτουργικής Γονιδιωματικής αποτελεί η Βιοχημική Γενετική – Μεταβολομική [160-164].

Στη Βιοχημική Γενετική – Μεταβολομική, οι μεταβολίτες είναι στενά συνδεδεμένοι με τους φαινοτύπους των ζωντανών οργανισμών και παρέχουν πληροφορίες για τις βιοχημικές δραστηριότητες αντανακλώντας τα υποστρώματα και τα προϊόντα του κυτταρικού μεταβολισμού. Αξίζει εδώ να επισημάνουμε πως ο μεταβολισμός είναι γνωστός και ως ο μοριακός φαινότυπος των ζωντανών οργανισμών.

Η μεταβολομική μελετώντας και ποσοτικοποιώντας τους μεταβολίτες που υπάρχουν στα βιολογικά υγρά, προσφέρει μια άμεση εικόνα του συστήματος, παρέχοντας χρήσιμες πληροφορίες για την κατανόηση των διαδικασιών που λαμβάνουν χώρα στον οργανισμό που αναλύεται [160-164].

Οι πληροφορίες που μπορούν να εξαχθούν σε μια μεταβολομική ανάλυση είναι [160-164]:

• Βιταμίνες της σειράς Β
• Κυτταρικά αντιοξειδωτικά και αντιοξειδωτικούς μηχανισμούς
• Ιχνοστοιχεία και Συνένζυμα
• Ποιότητα γαστρεντερικής λειτουργικότητας (Μεταβολίτες της μικροβιακής εντερικής χλωρίδας)
• Κύκλο του κιτρικού οξέος (μιτοχονδριακή λειτουργία και παραγωγή κυτταρικής ενέργειας)
• Μεταβολισμό των νευροδιαβιβαστών
• Μεταβολισμό λιπιδίων, πρωτεϊνών και υδατανθράκων
• Δείκτες οξειδωτικού στρες

Για την διερεύνηση της Ατοπική Δερματίτιδας χρησιμοποιούνται:

1. Η Βιοχημική Γενετική – Βασικό Πάνελ Μεταβολιτών (Μεταβολομική)
2. Εξειδικευμένο Πάνελ Μεταβολιτών Μεταβολικού Συνδρόμου
3. Εξειδικευμένο Πάνελ 54 Μονονουκλεοτιδικών Πολυμορφισμών (SNP’s) σε διαφορετικούς γονιδιακούς λοβούς και γονίδια, τα οποία έχουν προσδιορισθεί και σχετίζονται με την ατοπική δερματίτιδα και τον κνησμό
4. Εξειδικευμένο Πάνελ Μονονουκλεοτιδικών Πολυμορφισμών (SNP’s) των γονιδίων του Κυτοχρώματος P450 (CYP-SNP’s) που σχετίζονται με τις παραμέτρους του μεταβολισμού των λιπιδίων και της υπεροξείδωση τους, όπου τα πολύ-ακόρεστα λιπαρά οξέα (PUFA’s) είναι οι σημαντικοί στόχοι των ελευθέρων ριζών και των μιτοχονδρίων.

1. Katherine Shi, Peter A. Lio, Alternative Treatments for Atopic Dermatitis: An Update, American Journal of Clinical Dermatology https://doi.org/10.1007/s40257-018-0412-3
2. Nutten S. Atopic dermatitis: global epidemiology and risk factors. Ann Nutr Metab. 2015;66(Suppl 1):S8–16.
3. Mancini AJ, Kaulback K, Chamlin SL. The socioeconomic impact of atopic dermatitis in the United States: a systematic review. Pediatr Dermatol. 2008;25(1):1–6.
4. Bieber T. Atopic dermatitis. New Engl J Med. 2012;358(14):1483–94.
5. Elmariah SB. Adjunctive management of itch in atopic dermatitis. Dermatol Clin. 2017;35(3):373–94.
6. Alexandra R. Vaughn, MD, Negar Foolad, BA, MAS, Melody Maarouf, MHS, Khiem A. Tran, PhD, and Vivian Y. Shi, MD, Micronutrients in Atopic Dermatitis: A Systematic Review, THE JOURNAL OF ALTERNATIVE AND COMPLEMENTARY MEDICINE Volume 00, Number 00, 2019, pp. 1–11, DOI: 10.1089/acm.2018.0363
7. Karabacak E, Aydin E, Kutlu A, et al. Erythrocyte zinc level in patients with atopic dermatitis and its relation to SCORAD index. Postepy Dermatol Alergol 2016;33: 349–352.
8. Strucinska M, Rowicka G, Riahi A. Profiles of selected nutrients affecting skin condition in children with atopic dermatitis. Rocz Panstw Zakl Hig 2015;66:45–53.
9. William Grobe, Thomas Bieber, Natalija Novak, Pathophysiology of atopic dermatitis, Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG). Published by John Wiley & Sons Ltd. | JDDG | 1610-0379/2019/1704
10. Jihyun Kim, M.D., Ph.D., Byung Eui Kim, M.D., Ph.D., and Donald Y. M. Leung, M.D., Ph.D., Pathophysiology of atopic dermatitis: Clinical implications, Allergy Asthma Proc 40:84 –92, 2019; doi: 10.2500/aap.2019.40.4202
11. Egawa G, and Kabashima K. Barrier dysfunction in the skin allergy. Allergol Int. 2018; 67:3–11
12. Irvine AD, McLean WH, and Leung DY. Filaggrin mutations associated with skin and allergic diseases. N Engl J Med. 2011; 365:1315–1327.
13. Brown SJ, and McLean WH. One remarkable molecule: filaggrin. J Invest Dermatol. 2012; 132:751–762.
14. Kouda K, Tanaka T, Kouda M, et al. Low-energy diet in atopic dermatitis patients: Clinical findings and DNA damage. J Physiol Anthropol Appl Human Sci 2000;19: 225–228.
15. Thyssen JP, and Kezic S. Causes of epidermal filaggrin reduction and their role in the pathogenesis of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2014; 134:792–799.
16. Yu HS, Kang MJ, Jung YH, et al. Mutations in the filaggrin are predisposing factor in Korean children with atopic dermatitis. Allergy Asthma Immunol Res. 2013; 5:211–215.
17. O’Regan GM, Sandilands A, McLean WH, McLean WHI, and Irvine AD. Filaggrin in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2008; 122:689–693.
18. Kaufman BP, Guttman-Yassky E, and Alexis AF. Atopic dermatitis in diverse racial and ethnic groups-Variations in epidemiology, genetics, clinical presentation and treatment. Exp 2018; 27:340 –357.
19. Bin L, and Leung DY. Genetic and epigenetic studies of atopic dermatitis. Allergy Asthma Clin Immunol. 2016; 12:52.
20. Howell MD, Kim BE, Gao P, et al. Cytokine modulation of atopic dermatitis filaggrin skin expression. J Allergy Clin Immunol. 2007; 120:150 –155.
21. Hussein YM, Shalaby SM, Nassar A, Alzahrani SS, Alharbi AS, and Nouh M. Association between genes encoding components of the IL-4/IL-4 receptor pathway and dermatitis in children. Gene. 2014; 545:276 –281.
22. Namkung JH, Lee JE, Kim E, et al. Association of polymorphisms in genes encoding IL-4. IL-13 and their receptors with atopic dermatitis in a Korean population. Exp Dermatol. 2011; 20:915–919.
23. Esaki H, Ewald DA, Ungar B, et al. Identification of novel immune and barrier genes in atopic dermatitis by means of laser capture microdissection. J Allergy Clin Immunol. 2015; 135:153–163.
24. Lee YL, Yen JJ, Hsu LC, et al. Association of STAT6 genetic variants with childhood atopic dermatitis in Taiwanese population. J Dermatol Sci. 2015; 79:222–228.
25. Gao PS, Leung DY, Rafaels NM, et al. Genetic variants in interferon regulatory factor 2 (IRF2) are associated with atopic dermatitis and eczema herpeticum. J Invest Dermatol. 2012; 132:650–657.
26. Salpietro C, Rigoli L, Miraglia Del Giudice M, et al. TLR2 and TLR4 gene polymorphisms and atopic dermatitis in Italian children: a multicenter study. Int J Immunopathol Pharmacol. 2011; 24(Suppl):33– 40.
27. Suzuki H, Makino Y, Nagata M, et al. A rare variant in CYP27A1 and its association with atopic dermatitis with high serum total IgE. Allergy. 2016; 71:1486 –1489.
28. Heine G, Hoefer N, Franke A, et al. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms with severe atopic dermatitis in adults. Br J Dermatol. 2013; 168:855– 858.
29. Thurmann L, Grutzmann K, Klos M, et al. Early-onset childhood atopic dermatitis is related to NLRP2 repression. J Allergy Clin Immunol. 2018; 141:1482–1485.e16.
30. Ziyab AH, Karmaus W, Holloway JW, Zhang H, Ewart S, and Arshad SH. DNA methylation of the filaggrin gene adds to the risk of eczema associated with loss-of-function variants. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013; 27:e420–423.
31. Boguniewicz M. Biologic therapy for atopic dermatitis: moving beyond the practice parameter and guidelines. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017; 5:1477–1487.
32. Meng J, Moriyama M, Feld M, et al. New mechanism underlying IL-31-induced atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2018; 141:1677–1689.e8.
33. Landheer J, Giovannone B, Mattson JD, et al. Epicutaneous application of house dust mite induces thymic stromal lymphopoietin in nonlesional skin of patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2013; 132:1252–1254.
34. Takai T. TSLP expression: cellular sources, triggers, and regulatory mechanisms. Allergol Int. 2012; 61:3–17
35. Rerknimitr P, Otsuka A, Nakashima C, and Kabashima K. The etiopathogenesis of atopic dermatitis: barrier disruption, immunological derangement, and pruritus. Inflamm Regen. 2017; 37:14.
36. Weidinger S, Beck LA, Bieber T, Kabashima K, and Irvine AD. Atopic dermatitis. Nat Feld M, Garcia R, Buddenkotte J, et al. The pruritus- and TH2-associated cytokine IL-31 promotes growth of sensory nerves. J Allergy Clin Immunol. 2016; 138:500 –508.e524.Rev Dis Primers. 2018; 4:1.
37. Silverberg JI. Public health burden and epidemiology of atopic dermatitis. Dermatol Clin. 2017; 35:283–289.
38. Shiratori-Hayashi M, Koga K, Tozaki-Saitoh H, et al. STAT3-dependent reactive astrogliosis in the spinal dorsal horn underlies chronic itch. Nat Med. 2015; 21:927–931.
39. Feld M, Garcia R, Buddenkotte J, et al. The pruritus- and TH2-associated cytokine IL-31 promotes growth of sensory nerves. J Allergy Clin Immunol. 2016; 138:500 –508.e524.
40. Cornelissen C, Marquardt Y, Czaja K, et al. IL-31 regulates differentiation and filaggrin expression in human organotypic skin models. J Allergy Clin Immunol. 2012; 129:426–433, 433.e1– 8.
41. Nygaard U, van den Bogaard EH, Niehues H, et al. The “Alarmins” HMBG1 and IL-33 downregulate structural skin barrier proteins and impair epidermal growth. Acta Derm 2017; 97:305–312.
42. Cuppari C, Manti S, Salpietro A, et al. HMGB1 levels in children with atopic eczema/dermatitis syndrome (AEDS). Pediatr Allergy Immunol. 2016; 27:99 –102.
43. Pellerin L, Henry J, Hsu CY, et al. Defects of filaggrin-like proteins in both lesional and nonlesional atopic skin. J Allergy Clin Immunol. 2013; 131:1094 –1102.
44. Elias PM. Structure and function of the stratum corneum extracellular matrix. J Investig Dermatol. 2012; 132:2131–2133.
45. Holleran WM, Takagi Y, and Uchida Y. Epidermal sphingolipids: metabolism, function, and roles in skin disorders. FEBS 2006; 580:5456 –5466.
46. Bjerre RD, Bandier J, Skov L, Engstrand L, and Johansen JD. The role of the skin microbiome in atopic dermatitis: a systematic review. Br J Dermatol. 2017; 177:1272–1278.
47. Kong HH, Oh J, Deming C, et al. Temporal shifts in the skin microbiome associated with disease flares and treatment in children with atopic dermatitis. Genome Res. 2012; 22:850–859.
48. Byrd AL, Deming C, Cassidy SKB, et al. Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis strain diversity underlying pediatric atopic dermatitis. Sci Transl Med. 9, 2017l 9. pii: eaal4651.
49. Brauweiler AM, Hall CF, Goleva E, and Leung DYM. Staphylococcus aureus lipoteichoic acid inhibits keratinocyte differentiation through a p63-mediated pathway. J Invest Dermatol. 2017; 137:2030 –2033.
50. Nakatsuji T, Chen TH, Two AM, et al. Staphylococcus aureus exploits epidermal barrier defects in atopic dermatitis to trigger cytokine expression. J Invest Dermatol. 2016; 136:2192–2200.
51. Baurecht H, Ruhlemann MC, Rodriguez E, et al. Epidermal lipid composition, barrier integrity, and eczematous inflammation are associated with skin microbiome configuration. J Allergy Clin Immunol. 2018, 141:1668 –1676.e16.
52. Penders J, Thijs C, van den Brandt PA, et al. Gut microbiota composition and development of atopic manifestations in infancy: the KOALA Birth Cohort Study. Gut. 2007; 56:661– 667.
53. Rook GA, and Brunet LR. Microbes, immunoregulation, and the gut. Gut. 2005; 54:317–320.
54. Tzu-Kai Lin, Lily Zhong and Juan Luis Santiago, Association between Stress and the HPA Axis in the Atopic Dermatitis, Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2131; doi:10.3390/ijms18102131
55. Chrousos, G.P. The hypothalamic–pituitary–adrenal axis and immune-mediated inflammation. N. Engl. Med. 1995, 332, 1351–1362. [CrossRef] [PubMed]
56. Elenkov, I.J.; Chrousos, G.P. Stress system—Organization, physiology and immunoregulation. Neuroimmunomodulation 2006, 13, 257–267. [CrossRef] [PubMed]
57. Ketchesin, K.D.; Stinnett, G.S.; Seasholtz, A.F. Corticotropin-releasing hormone-binding protein and stress: From invertebrates to humans. Stress 2017, 18, 1–16. [CrossRef] [PubMed]
58. Slominski, A.T.; Zmijewski, M.A.; Zbytek, B.; Tobin, D.J.; Theoharides, T.C.; Rivier, J. Key role of CRF in the skin stress response system. Endocr. Rev. 2013, 34, 827–884. [CrossRef] [PubMed]
59. Millington, G.W. Proopiomelanocortin (POMC): The cutaneous roles of its melanocortin products and receptors. Clin. Exp. Dermatol. 2006, 31, 407–412. [CrossRef] [PubMed]
60. Catania, A.; Airaghi, L.; Colombo, G.; Lipton, J.M.
    -Melanocyte-stimulating hormone in normal human physiology and disease states. Trends Endocrinol. Metab. 2000, 11, 304–308. [CrossRef]
61. Slominski, A.T.; Zmijewski, M.A.; Skobowiat, C.; Zbytek, B.; Slominski, R.M.; Steketee, J.D. Sensing the environment: Regulation of local and global homeostasis by the skin’s neuroendocrine system. Adv. Anat. Cell Biol. 2012, 212, 1–115.
62. Kim, J.E.; Cho, B.K.; Cho, D.H.; Park, H.J. Expression of hypothalamic–pituitary–adrenal axis in common skin diseases: Evidence of its association with stress-related disease activity. Acta. Derm. Venereol. 2013, 93, 387–393. [CrossRef] [PubMed]
63. Aguilera, G. HPA axis responsiveness to stress: Implications for healthy aging. Exp. Gerontol. 2011, 46, 90–95. [CrossRef] [PubMed]
64. Zen, M.; Canova, M.; Campana, C.; Bettio, S.; Nalotto, L.; Rampudda, M.; Ramonda, R.; Iaccarino, L.; Doria, A. The kaleidoscope of glucorticoid effects on immune system. Autoimmun. Rev. 2011, 10, 305–310. [CrossRef] [PubMed]
65. Buske-Kirschbaum, A.; Ebrecht, M.; Kern, S.; Hellhammer, D.H. Endocrine stress responses in TH1-mediated chronic inflammatory skin disease (psoriasis vulgaris)—Do they parallel stress-induced endocrine changes in TH2-mediated inflammatory dermatoses (atopic dermatitis)? Psychoneuroendocrinology 2006, 31, 439–446. [CrossRef] [PubMed]
66. Theoharides, T.C.; Kalogeromitros, D. The critical role of mast cells in allergy and inflammation. Ann. N. Y. Sci. 2006, 1088, 78–99. [CrossRef] [PubMed]
67. Theoharides, T.C.; Alysandratos, K.D.; Angelidou, A.; Delivanis, D.A.; Sismanopoulos, N.; Zhang, B.; Asadi, S.; Vasiadi, M.;Weng, Z.; Miniati, A.; et al. Mast cells and inflammation. Biochim. Biophys. Acta 2012, 1822, 21–33. [CrossRef] [PubMed]
68. Ito, N.; Ito, T.; Kromminga, A.; Bettermann, A.; Takigawa, M.; Kees, F.; Straub, R.H.; Paus, R. Human hair follicles display a functional equivalent of the hypothalamic–pituitary–adrenal axis and synthesize cortisol. FASEB J. 2005, 19, 1332–1334. [CrossRef] [PubMed]
69. Slominski, A.;Wortsman, J.; Tuckey, R.C.; Paus, R. Differential expression of HPA axis homolog in the skin. Mol. Cell Endocrinol. 2007, 265–266, 143–149. [CrossRef] [PubMed]
70. Peters, E.M.; Liezmann, C.; Klapp, B.F.; Kruse, J. The neuroimmune connection interferes with tissue regeneration and chronic inflammatory disease in the skin. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2012, 1262, 118–126. [CrossRef] [PubMed]
71. Rohleder, N. Acute and chronic stress induced changes in sensitivity of peripheral inflammatory pathways to the signals of multiple stress systems—2011 Curt Richter AwardWinner. Psychoneuroendocrinology 2012, 37, 307–316. [CrossRef] [PubMed]
72. Harvima, I.T.; Nilsson, G.; Naukkarinen, A. Role of mast cells and sensory nerves in skin inflammation. G. Ital. Dermatol. Venereol. 2010, 145, 195–204. [PubMed]
73. Dhabhar, F.S.; Malarkey, W.B.; Neri, E.; McEwen, B.S. Stress-induced redistribution of immune cells—From barracks to boulevards to battlefields: A tale of three hormones—Curt Richter Award winner. Psychoneuroendocrinology 2012, 37, 1345–1368. [CrossRef] [PubMed]
74. Arck, P.C.; Slominski, A.; Theoharides, T.C.; Peters, E.M.; Paus, R. Neuroimmunology of stress: Skin takes center stage. J. Investig. Dermatol. 2006, 126, 1697–1704. [CrossRef] [PubMed]
75. Pisarchik, A.; Slominski, A. Molecular and functional characterization of novel CRFR1 isoforms from the skin. Eur. J. Biochem. 2004, 271, 2821–2830. [CrossRef] [PubMed]
76. Slominski, A.; Wortsman, J.; Luger, T.; Paus, R.; Solomon, S. Corticotropin releasing hormone and proopiomelanocortin involvement in the cutaneous response to stress. Physiol. Rev. 2000, 80, 979–1020. [PubMed]
77. Gantz, I.; Fong, T.M. The melanocortin system. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003, 284, E468–E474. [CrossRef] [PubMed]
78. Slominski, A.; Zbytek, B.; Zmijewski, M.; Slominski, R.M.; Kauser, S.; Wortsman, J.; Tobin, D.J. Corticotropin releasing hormone and the skin. Front. Biosci. 2006, 11, 2230–2248. [CrossRef] [PubMed]
79. Slominski, A.; Pisarchik, A.; Tobin, D.J.; Mazurkiewicz, J.E.; Wortsman, J. Differential expression of a cutaneous corticotropin-releasing hormone system. Endocrinology 2004, 145, 941–950. [CrossRef] [PubMed]
80. Millington, G.W. Proopiomelanocortin (POMC): The cutaneous roles of its melanocortin products and receptors. Clin. Exp. Dermatol. 2006, 31, 407–412. [CrossRef] [PubMed]
81. Catania, A.; Airaghi, L.; Colombo, G.; Lipton, J.M.
    -Melanocyte-stimulating hormone in normal human physiology and disease states. Trends Endocrinol. Metab. 2000, 11, 304–308. [CrossRef]
82. Slominski, A.T.; Zmijewski, M.A.; Skobowiat, C.; Zbytek, B.; Slominski, R.M.; Steketee, J.D. Sensing the environment: Regulation of local and global homeostasis by the skin’s neuroendocrine system. Adv. Anat. Cell Biol. 2012, 212, 1–115.
83. Kim, J.E.; Cho, B.K.; Cho, D.H.; Park, H.J. Expression of hypothalamic–pituitary–adrenal axis in common skin diseases: Evidence of its association with stress-related disease activity. Acta. Derm. Venereol. 2013, 93, 387–393. [CrossRef] [PubMed]
84. Kono, M.; Nagata, H.; Umemura, S.; Kawana, S.; Osamura, R.Y. In situ expression of corticotropin-releasing hormone (CRH) and proopiomelanocortin (POMC) genes in human skin. FASEB J. 2001, 15, 2297–2299. [CrossRef] [PubMed]
85. Elenkov, I.J.; Chrousos, G.P. Stress Hormones, Th1/Th2 patterns, Pro/Anti-inflammatory Cytokines and Susceptibility to Disease. Trends. Endocrinol. Metab. 1999, 10, 359–368. [CrossRef
86. Dhabhar, F.S. Enhancing versus suppressive effects of stress on immune function: Implications for immunoprotection versus immunopathology. Allergy Asthma Clin. Immunol. 2008, 4, 2–11. [CrossRef] [PubMed]
87. Dhabhar, F.S.; McEwen, B.S. Acute stress enhances while chronic stress suppresses cell-mediated immunity in vivo: A potential role for leukocyte trafficking. Brain Behav. Immun. 1997, 11, 286–306. [CrossRef] [PubMed]
88. Park, H.J.; Kim, H.J.; Lee, J.Y.; Cho, B.K.; Gallo, R.L.; Cho, D.H. Adrenocorticotropin hormone stimulates
89. interleukin-18 expression in human HaCaT keratinocytes. J. Investig. Dermatol. 2007, 127, 1210–1216. [CrossRef] [PubMed]
90. Park, H.J.; Kim, H.J.; Lee, J.H.; Lee, J.Y.; Cho, B.K.; Kang, J.S.; Kang, H.; Yang, Y.; Cho, D.H. Corticotropin-releasing hormone (CRH) downregulates interleukin-18 expression in human HaCaT keratinocytes by activation of p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway. J. Investig. Dermatol. 2005, 124, 751–755. [CrossRef] [PubMed]
91. Lonne-Rahm, S.B.; Rickberg, H.; El-Nour, H.; Marin, P.; Azmitia, E.C.; Nordlind, K. Neuroimmune mechanisms in patients with atopic dermatitis during chronic stress. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2008, 22, 11–18. [CrossRef] [PubMed]
92. Schut, C.; Weik, U.; Tews, N.; Gieler, U.; Deinzer, R.; Kupfer, J. Psychophysiological effects of stress management in patients with atopic dermatitis: A randomized controlled trial. Acta Derm. Venereol. 2013, 93, 57–61. [CrossRef] [PubMed]
93. Man, M.Q.; Lin, T.K.; Santiago, J.L.; Celli, A.; Zhong, L.; Huang, Z.M.; Roelandt, T.; Hupe, M.; Sundberg, J.P.;
94. Silva, K.A.; et al. Basis for enhanced barrier function of pigmented skin. J. Investig. Dermatol. 2014, 134, 2399–2407. [CrossRef] [PubMed]
95. Liu, J.; Man, W.Y.; Lv, C.Z.; Song, S.P.; Shi, Y.J.; Elias, P.M.; Man, M.Q. Epidermal permeability barrier recovery is delayed in vitiligo-involved sites. Skin Pharmacol. Physiol. 2010, 23, 193–200. [CrossRef] [PubMed]
96. Bigliardi, P.L.; Sumanovski, L.T.; Buchner, S.; Rufli, T.; Bigliardi-Qi, M. Different expression of mu-opiate receptor in chronic and acute wounds and the effect of -endorphin on transforming growth factor type II receptor and cytokeratin 16 expression. J. Investig. Dermatol. 2003, 120, 145–152. [CrossRef] [PubMed]
97. Eichenfield, L.F.; Tom, W.L.; Chamlin, S.L.; Feldman, S.R.; Hanifin, J.M.; Simpson, E.L.; Berger, T.G.; Bergman, J.N.; Cohen, D.E.; Cooper, K.D.; et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: Section 1. Diagnosis and assessment of atopic dermatitis. J. Am. Acad. Dermatol. 2014, 70, 338–351. [CrossRef] [PubMed]
98. Sapolsky, R.M.; Romero, L.M.; Munck, A.U. How do glucocorticoids influence stress responses? Integrating permissive, suppressive, stimulatory, and preparative actions. Endocr. Rev. 2000, 21, 55–89. [CrossRef] [PubMed]
99. Yoon, N.Y.; Jung, M.; Kim, D.H.; Lee, H.J.; Choi, E.H. Topical glucocorticoid or pimecrolimus treatment suppresses thymic stromal lymphopoietin-related allergic inflammatory mechanism in an oxazolone-induced atopic dermatitis murine model. Arch. Dermatol. Res. 2015, 307, 569–581. [CrossRef] [PubMed]
100. Le, T.A.; Takai, T.; Vu, A.T.; Kinoshita, H.; Ikeda, S.; Ogawa, H.; Okumura, K. Glucocorticoids inhibit double-stranded RNA-induced thymic stromal lymphopoietin release from keratinocytes in an atopic cytokine milieu more effectively than tacrolimus. Int. Arch. Allergy Immunol. 2010, 153, 27–34. [CrossRef] [PubMed]
101. Stojadinovic, O.; Lee, B.; Vouthounis, C.; Vukelic, S.; Pastar, I.; Blumenberg, M.; Brem, H.; Tomic-Canic, M. Novel genomic effects of glucocorticoids in epidermal keratinocytes: Inhibition of apoptosis, interferon-pathway, and wound healing along with promotion of terminal differentiation. J. Biol. Chem. 2007, 282, 4021–4034. [CrossRef] [PubMed]
102. Mooney, E.; Rademaker, M.; Dailey, R.; Daniel, B.S.; Drummond, C.; Fischer, G.; Foster, R.; Grills, C.; Halbert, A.; Hill, S.; et al. Adverse effects of topical corticosteroids in paediatric eczema: Australasian consensus statement. Australas. J. Dermatol. 2015, 56, 241–251. [CrossRef] [PubMed]
103. Terao, M.; Itoi, S.; Murota, H.; Katayama, I. Expression profiles of cortisol-inactivating enzyme, 11-hydroxysteroid dehydrogenase-2, in human epidermal tumors and its role in keratinocyte proliferation. Exp. Dermatol. 2013, 22, 98–101. [CrossRef] [PubMed]
104. Takei, K.; Denda, S.; Kumamoto, J.; Denda, M. Low environmental humidity induces synthesis and release of cortisol in an epidermal organotypic culture system. Exp. Dermatol. 2013, 22, 662–664. [CrossRef] [PubMed]
105. Kojima, R.; Matsuda, A.; Nomura, I.; Matsubara, O.; Nonoyama, S.; Ohya, Y.; Saito, H.; Matsumoto, K. Salivary cortisol response to stress in young children with atopic dermatitis. Pediatr. Dermatol. 2013, 30, 17–22. [CrossRef] [PubMed]
106. Haeck, I.M.; Timmer-de Mik, L.; Lentjes, E.G.; Buskens, E.; Hijnen, D.J.; Guikers, C.; Bruijnzeel-Koomen, C.A.; de Bruin-Weller, M.S. Low basal serum cortisol in patients with severe atopic dermatitis: Potent topical corticosteroids wrongfully accused. Br. J. Dermatol. 2007, 156, 979–985. [CrossRef] [PubMed]
107. Harbuz, M.S.; Stephanou, A.; Knight, R.A.; Chover-Gonzalez, A.J.; Lightman, S.L. Action of interleukin-2 and interleukin-4 on CRF mRNA in the hypothalamus and POMC mRNA in the anterior pituitary. Brain Behav. Immun. 1992, 6, 214–222. [CrossRef]
108. Watanabe, T.; Fujioka, T.; Hashimoto, M.; Nakamura, S. Stress and brain angiotensin II receptors. Crit. Rev. Neurobiol. 1998, 12, 305–317. [CrossRef] [PubMed]
109. DiMicco, J.A.; Sarkar, S.; Zaretskaia, M.V.; Zaretsky, D.V. Stress-induced cardiac stimulation and fever: Common hypothalamic origins and brainstem mechanisms. Auton. Neurosci. 2006, 126–127, 106–119. [CrossRef] [PubMed]
110. Smith, S.M.; Vale, W.W. The role of the hypothalamic–pituitary–adrenal axis in neuroendocrine responses to stress. Dialogues Clin. Neurosci. 2006, 8, 383–395. [PubMed]
111. Stephens, M.A.;Wand, G. Stress and the HPA axis: Role of glucocorticoids in alcohol dependence. Alcohol Res. 2012, 34, 468–483. [PubMed]
112. Fukada, M.; Kaidoh, T.; Ito, A.; Yano, T.; Hayashibara, C.; Watanabe, T. “Green odor” inhalation reduces the skin-barrier disruption induced by chronic restraint stress in rats: Physiological and histological examinations. Chem. Senses 2007, 32, 633–639. [CrossRef] [PubMed]
113. Aioi, A.; Okuda, M.; Matsui, M.; Tonogaito, H.; Hamada, K. Effect of high population density environment on skin barrier function in mice. J. Dermatol. Sci. 2001, 25, 189–197. [CrossRef]
114. Choi, E.H.; Brown, B.E.; Crumrine, D.; Chang, S.; Man, M.Q.; Elias, P.M.; Feingold, K.R. Mechanisms by which psychologic stress alters cutaneous permeability barrier homeostasis and stratum corneum integrity. J. Investig. Dermatol. 2005, 124, 587–595. [CrossRef] [PubMed]
115. Choi, E.H.; Demerjian, M.; Crumrine, D.; Brown, B.E.; Mauro, T.; Elias, P.M.; Feingold, K.R. Glucocorticoid blockade reverses psychological stress-induced abnormalities in epidermal structure and function. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2006, 291, R1657–R1662. [CrossRef] [PubMed]
116. Lin, T.K.; Man, M.Q.; Santiago, J.L.; Scharschmidt, T.C.; Hupe, M.; Martin-Ezquerra, G.; Youm, J.K.; Zhai, Y.; Trullas, C.; Feingold, K.R.; et al. Paradoxical benefits of psychological stress in inflammatory dermatoses models are glucocorticoid mediated. J. Investig. Dermatol. 2014, 134, 2890–2897. [CrossRef] [PubMed]
117. Buske-Kirschbaum, A.; Gierens, A.; Hollig, H.; Hellhammer, D.H. Stress-induced immunomodulation is altered in patients with atopic dermatitis. J. Neuroimmunol. 2002, 129, 161–167. [CrossRef]
118. Buske-Kirschbaum, A.; Geiben, A.; Hollig, H.; Morschhauser, E.; Hellhammer, D. Altered responsiveness of the hypothalamus-pituitary-adrenal axis and the sympathetic adrenomedullary system to stress in patients with atopic dermatitis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002, 87, 4245–4251. [CrossRef] [PubMed]
119. Park, G.; Lee, S.H.; Oh, D.S.; Kim, Y.U. Melatonin inhibits neuronal dysfunction-associated with neuroinflammation by atopic psychological stress in NC/Nga atopic-like mouse models. J. Pineal. Res. 2017, 63. [CrossRef] [PubMed]
120. Chrousos, G.P. Stressors, stress, and neuroendocrine integration of the adaptive response. The 1997 Hans Selye Memorial Lecture. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1998, 851, 311–335. [CrossRef] [PubMed]
121. Tsigos, C.; Chrousos, G.P. Hypothalamic–pituitary–adrenal axis, neuroendocrine factors and stress. J. Psychosom. Res. 2002, 53, 865–871. [CrossRef]
122. Kellner, M.; Yassouridis, A.; Manz, B.; Steiger, A.; Holsboer, F.; Wiedemann, K. Corticotropin-releasing hormone inhibits melatonin secretion in healthy volunteers—A potential link to low-melatonin syndrome in depression? Neuroendocrinology 1997, 65, 284–290. [CrossRef] [PubMed]
123. Slominski, A.T.; Zmijewski, M.A.; Semak, I.; Kim, T.K.; Janjetovic, Z.; Slominski, R.M.; Zmijewski, J.W. Melatonin, mitochondria, and the skin. Cell Mol. Life Sci. 2017, 12, 1–13. [CrossRef] [PubMed]
124. Robinson, H.; Jarrett, P.; Broadbent, E. The effects of relaxation before or after skin damage on skin barrier recovery: A preliminary study. Psychosom. Med. 2015, 77, 844–852. [CrossRef] [PubMed]
125. Aberg, K.M.; Radek, K.A.; Choi, E.H.; Kim, D.K.; Demerjian, M.; Hupe, M.; Kerbleski, J.; Gallo, R.L.; Ganz, T.; Mauro, T.; et al. Psychological stress downregulates epidermal antimicrobial peptide expression and increases severity of cutaneous infections in mice. J. Clin. Investig. 2007, 117, 3339–3349. [CrossRef] [PubMed]
126. Hongxiu Ji and Xiao-Kang Li, Oxidative Stress in Atopic Dermatitis, Review Article, Hindawi Publishing Corporation Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2016, Article ID 2721469, http://dx.doi.org/10.1155/2016/2721469
127. Chung, S.-Y. Oh, and Y.-K. Shin, “Association of glutathione- S-transferase polymorphisms with atopic dermatitis risk in preschool age children,” Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, vol. 47, no. 12, pp. 1475–1481, 2009.
128. N. Amin, K. F. Liza, M. S. Sarwar et al., “Effect of lipid peroxidation, antioxidants, macro minerals and trace elements on eczema,” Archives of Dermatological Research, vol. 307, no. 7, pp. 617–623, 2015.
129. Sivaranjani, S. Venkata Rao, and G. Rajeev, “Role of reactive oxygen species and antioxidants in atopic dermatitis,” Journal of Clinical and Diagnostic Research, vol. 7, no. 12, pp. 2683–2685, 2013.
130. A. Bakry, R. M. A. Elshazly, M. A. M. Shoeib, and A. Gooda, “Oxidative stress in alopecia areata: a case-control study,” American Journal of Clinical Dermatology, vol. 15, no. 1, pp. 57–64, 2014.
131. C. Mohan and J. I. Silverberg, “Association of vitiligo and alopecia areata with atopic dermatitis: a systematic review and meta-analysis,” JAMA Dermatology, vol. 151, no. 5, pp. 522–528, 2015.
132. Tsukahara, R. Shibata, Y. Ohshima et al., “Oxidative stress and altered antioxidant defenses in children with acute exacerbation of atopic dermatitis,” Life Sciences, vol. 72, no. 22, pp.2509–2516, 2003.
133. Tsukahara, R. Shibata, N. Ohta et al., “High levels of urinary pentosidine, an advanced glycation end product, in children with acute exacerbation of atopic dermatitis: relationship with oxidative stress,”Metabolism: Clinical and Experimental, vol. 52, no. 12, pp. 1601–1605, 2003.
134. Kirino, Y. Kirino, M. Takeno et al., “Heme oxygenase 1 attenuates the development of atopic dermatitis-like lesions in mice: implications for human disease,” Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 122, no. 2, pp. 290.e8–297.e8, 2008.
135. Song, D. Paek, C. Park, C. Lee, J.-H. Lee, and S.-D. Yu, “Exposure to ambient ultrafine particles and urinary 8-hydroxyl-2- deoxyguanosine in children with and without eczema,” Science of the Total Environment, vol. 458–460, pp. 408–413, 2013.
136. Furue, M. Takahara, T. Nakahara, and H. Uchi, “Role of AhR/ARNT system in skin homeostasis,” Archives of Dermatological Research, vol. 306, no. 9, pp. 769–779, 2014.
137. J. Broccardo, S. Mahaffey, J. Schwarz et al., “Comparative proteomic profiling of patients with atopic dermatitis based on history of eczema herpeticum infection and Staphylococcus aureus colonization,” The Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 127, no. 1, pp. 186.e11–193.e11, 2011.
138. Neuber and W. Konig, “Effects of Staphylococcus aureus cell wall products (teichoic acid, peptidoglycan) and enterotoxin B on immunoglobulin (IgE, IgA, IgG) synthesis and CD23 expression in patients with atopic dermatitis,” Immunology, vol.75, no. 1, pp. 23–28, 1992.
139. Garg, M.-M. Chren, L. P. Sands et al., “Psychological stress perturbs epidermal permeability barrier homeostasis: implications for the pathogenesis of stress-associated skin disorders,” Archives of Dermatology, vol. 137, no. 1, pp. 53–59, 2001.
140. Sanna, A. L. Stuart, J. A. Pasco et al., “Atopic disorders and depression: findings from a large, population-based study,” Journal of Affective Disorders, vol. 155, no. 1, pp. 261–265, 2014.
141. Kruk and E. Duchnik, “Oxidative stress and skin diseases: possible role of physical activity,” Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, vol. 15, no. 2, pp. 561–568, 2014.
142. Koren Carmi, R. Haj, H. Yehuda, S. Tamir, and A. Z. Reznick, “The role of oxidation in FSL-1 induced signaling pathways of an atopic dermatitis model in HaCaT keratinocytes,” in Environmental Biomedicine, vol. 849 of Advances in Experimental Medicine and Biology, pp. 1–10, Springer, Basel, Switzerland, 2015.
143. Wullaert, M. C. Bonnet, and M. Pasparakis, “NF-?B in the regulation of epithelial homeostasis and inflammation,” Cell Research, vol. 21, no. 1, pp. 146–158, 2011.
144. Yao, R. S. Tepper, and M. H. Kaplan, “Predisposition to the development of IL-9-secreting T cells in atopic infants,” Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 128, no. 6, pp. 1357.e5–1360.e5, 2011.
145. Saito, H. Tanaka, H. Usuda et al., “Characterization of skin inflammation induced by repeated exposure of toluene, xylene, and formaldehyde in mice,” Environmental Toxicology, vol. 26, no. 3, pp. 224–232, 2011.
146. Wu, S. D. J. Holwill, andD. B.G.Oliveira, “Desferrioxamine modulates chemically induced T helper 2-mediated autoimmunity in the rat,” Clinical and Experimental Immunology, vol. 135, no. 2, pp. 194–199, 2004.
147. Liu and R.-R. Ji, “Oxidative stress induces itch via activation of transient receptor potential subtype ankyrin 1 in mice,” Neuroscience Bulletin, vol. 28, no. 2, pp. 145–154, 2012.
148. Niwa, H. Sumi, K. Kawahira, T. Terashima, T. Nakamura, and H. Akamatsu, “Protein oxidative damage in the stratum corneum: evidence for a link between environmental oxidants and the changing prevalence and nature of atopic dermatitis in Japan,” British Journal of Dermatology, vol. 149, no. 2, pp. 248–254, 2003.
149. Sticozzi, G. Belmonte, A. Pecorelli et al., “Cigarette smoke affects keratinocytes SRB1 expression and localization viaH2O2 production and HNE protein adducts formation,” PLoS ONE, vol. 7, no. 3, Article ID e33592, 2012.
150. G. Gunasekar, J. V. Rogers, M. B. Kabbur, C. M. Garrett, W. W. Brinkley, and J. N. McDougal, “Molecular and histological responses in rat skin exposed tom-Xylene,” Journal of Biochemical and Molecular Toxicology, vol. 17, no. 2, pp. 92–94, 2003.
151. A. Ndiaye, M. Nihal, G. S. Wood, and N. Ahmad, “Skin, reactive oxygen species, and circadian clocks,” Antioxidants and Redox Signaling, vol. 20, no. 18, pp. 2982–2996, 2014.
152. L. Jinnest˚al, E. Belfrage, O. B¨ack, A. Schmidtchen, and A. Sonesson, “Skin barrier impairment correlates with cutaneous Staphylococcus aureus colonization and sensitization to skinassociated microbial antigens in adult patients with atopic dermatitis,” International Journal of Dermatology, vol. 53, no. 1, pp. 27–33, 2014.
153. Okayama, “Oxidative stress in allergic and inflammatory skin diseases,” Current Drug Targets: Inflammation and Allergy, vol. 4, no. 4, pp. 517–519, 2005.
154. Συγκριτική Γονιδιωματική – UTH e-Class, Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας, https://www.google.com/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=&ved=2ahUKEwi97efLxKDuAhV7wAIHHQS7BbAQFjAAegQIAhAC&url=https%3A%2F%2Feclass.uth.gr%2Fmodules%2Fdocument%2Ffile.php%2FDIB_U_191%2FComparative_Genomics.pdf&usg=AOvVaw0Haz5nVWbR7tzrhnicjTE0
155. An Introduction to Functional Genomics and Systems Biology, Evelien M. Bunnik and Karine G. Le Roch, ADVANCES IN WOUND CARE, VOLUME 2, NUMBER 9, DOI: 10.1089/wound.2012.0379.
156. Functional genetics, Giovanna Marchetti, Mirko Pinotti, Barbara Lunghi, Caterina Casari, Francesco Bernardi, Mini Review, Thrombosis Research 129 (2012) 336–340, doi:10.1016/j.thromres.2011.10.028.
157. Studying human and nonhuman primate evolutionary biology with powerful in vitro and in vivo functional genomics tools, Kathleen E. Grogan and George H. Perry, Evolutionary Anthropology. 2020;1–16, DOI: 10.1002/evan.21825.
158. Functional Genomics, Shalini Kaushik, Sandeep Kaushik and Deepak Sharma, Encyclopedia of Bioinformatics and Computational Biology 2018, doi:10.1016/B978-0-12-809633-8.20222-7.
159. EMBL-EBI, https://www.ebi.ac.uk/training.
160. Markus M. Rinschen, Julijana Ivanisevic, Martin Giera, and Gary Siuzdak, Identification of bioactive metabolites using activity metabolomics, Nat Rev Mol Cell Biol. 2019 Jun; 20(6): 353–367. doi: 10.1038/s41580-019-0108-4.
161. Caroline H. Johnson, Julijana Ivanisevic, and Gary Siuzdak, Metabolomics: beyond biomarkers and towards mechanisms, Nat Rev Mol Cell Biol. 2016 Jul; 17(7): 451–459. doi: 10.1038/nrm.2016.25.
162. David P Marciano, Michael P Snyder, Personalized Metabolomics, Methods Mol Biol. 2019;1978:447-456. doi: 10.1007/978-1-4939-9236-2_27.
163. Qi Jin, Alicen Black, Stefanos N Kales, Dhiraj Vattem, Miguel Ruiz-Canela, Mercedes Sotos-Prieto, Metabolomics and Microbiomes as Potential Tools to Evaluate the Effects of the Mediterranean Diet, Nutrients. 2019 Jan 21;11(1):207. doi: 10.3390/nu11010207.
164. Harvard Health Magazine, May – June 2011.