Νόσος Alzheimer & Άνοια

Στην πραγματικότητα, μέχρι το 2050, ο αριθμός των ατόμων που ζουν με Alzheimer (AD) και άνοια στις Ηνωμένες Πολιτείες προβλέπεται να διπλασιαστεί σχεδόν από περίπου 5,7 εκατομμύρια σε 13,8 εκατομμύρια, τροφοδοτείται σε μεγάλο βαθμό από τη γήρανση [Alzheimer’s Association, 2018, 2].

Μεταξύ του 2000 και του 2014, οι θάνατοι από AD αυξήθηκαν κατά 89%, ενώ οι θάνατοι από την υπ’ αριθμόν ένα αιτία θανάτου (καρδιακές παθήσεις) μειώθηκαν κατά 14% [Alzheimer’s Association, 2018, 2].

Ως εκ τούτου, λαμβάνοντας υπόψη τον αντίκτυπο της AD στη δημόσια υγεία και την απουσία διαθέσιμων θεραπειών τροποποίησης της νόσου για την AD [3, 4], υπάρχει μεγάλη ανάγκη για την πρόληψη της εμφάνισης της νόσου και την επιβράδυνση της εξέλιξης της AD.

Τα τελευταία είκοσι χρόνια, αρκετές μελέτες παρατήρησης πρότειναν μια μεγάλη ποικιλία δυνητικά τροποποιήσιμων παραγόντων κινδύνου για τη γνωστική δυσλειτουργία και την AD [5], οι οποίοι έχουν προταθεί ως στόχοι για προληπτικές στρατηγικές.

Εκτός από τους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, οι ψυχολογικές συνθήκες, το επίπεδο εκπαίδευσης, η συμμετοχή σε κοινωνικές και διανοητικά διεγερτικές δραστηριότητες, οι αισθητηριακές αλλαγές και ο τρόπος ζωής, συμπεριλαμβανομένης της διατροφής, της σωματικής δραστηριότητας και του καφέ, του αλκοόλ και της κατανάλωσης καπνού, έχουν αποκτήσει κρίσιμο ρόλο [5-8].

Με την πρόοδο της γονιδιωματικής αλληλουχίας και της βιοπληροφορικής, έχουν επίσης εντοπιστεί και προσδιοριστεί και άλλοι γενετικοί παράγοντες κινδύνου, όπως αυτοί που αφορούν το μεταβολισμό των λιπιδίων και την ανοσολογική λειτουργία [9–11].

Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι, η έναρξη της AD, η ηλικία έναρξης και η εξέλιξη της νόσου δεν διέπονται εξ ολοκλήρου από τη γενετική: τόσο ο τρόπος ζωής όσο και οι περιβαλλοντικοί παράγοντες φαίνεται να επηρεάζουν σημαντικά την εξέλιξη της νόσου.

Αυτοί οι παράγοντες μπορούν να ασκήσουν την επιρροή τους μέσω επιγενετικών αλλαγών στο DNA και άλλων αλλαγών στην έκφραση γονιδίων [7].

Αν και το γήρας είναι ο πρωταρχικός παράγοντας κινδύνου για την AD, υπάρχουν πολλοί άλλοι παράγοντες κινδύνου και προστασίας που μπορεί να επηρεάσουν την εξέλιξη ή την ανάπτυξη της AD. Αυτοί οι παράγοντες μπορούν να ομαδοποιηθούν σε δύο κύριους τομείς: προϋπάρχουσες παθήσεις ή ασθένειες και επιλογές τρόπου ζωής.

Η παχυσαρκία συνδέεται ευρέως με αυξημένο κίνδυνο υπέρτασης, εγκεφαλικού επεισοδίου και διαβήτη. Αυτές οι ασθένειες μπορεί να είναι παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο γνωστικής παρακμής, παίζοντας έτσι έμμεσο ρόλο στην ανάπτυξη της AD [12, 13-21].

Τα μιτοχόνδρια είναι η κύρια πηγή οξειδωτικού στρες, επειδή η αναπόφευκτη διαρροή ηλεκτρονίων κατά τη μεταφορά τους για την παραγωγή ενέργειας με την μορφή του ATP και νερού, οδηγεί στη συνεχή παραγωγή ανιόντων του υπεροξειδίου το οποίο, παρά την παρουσία ενός αποτελεσματικού μιτοχονδριακού/κυτταρικού αντιοξειδωτικού συστήματος, είναι υπεύθυνο για το 90% της παραγωγής των ενδογενών ελευθέρων ριζών (οξειδωτικές ελεύθερες ρίζες ή ROS).

Μελέτες προτείνουν ότι, τα δυσλειτουργικά μιτοχόνδρια είναι λιγότερο αποδοτικοί παραγωγοί ATP αλλά πιο αποδοτικοί παραγωγοί ROS, τα οποία θα μπορούσαν να αποτελέσουν σημαντική πηγή οξειδωτικής ανισορροπίας που παρατηρείται στην AD [22, 23].

Πράγματι, η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία είναι ένα προεξέχον και πρώιμο χαρακτηριστικό της AD [24], και σχεδόν όλες οι πτυχές της μιτοχονδριακής λειτουργίας έχουν αναφερθεί ότι είναι μειωμένη σε ασθενείς με AD.

Η Λειτουργική Γονιδιωματική μελετά τον τρόπο με τον οποίο το γονιδίωμα, τα αντίγραφα (γονίδια), οι πρωτεΐνες και οι μεταβολίτες συνεργάζονται για την παραγωγή ενός συγκεκριμένου φαινοτύπου [25-30].

Επικεντρώνεται στις δυναμικές πτυχές όπως η μεταγραφή των γονιδίων, η μετάφραση, η ρύθμιση της έκφρασης γονιδίων και οι αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης-πρωτεΐνης, σε αντίθεση με τις στατικές πτυχές των γονιδιωματικών πληροφοριών όπως η ακολουθία ή οι δομές DNA.

Η Λειτουργική Γονιδιωματική επίσης προσπαθεί να ποσοτικοποιήσει τις διαφορές στις βιολογικές διεργασίες και έτσι να βελτιώσει την κατανόησή μας για τις λειτουργίες και τις αλληλεπιδράσεις γονιδίων, των πρωτεϊνών και των μεταβολιτών τους, που τελικά διαμορφώνουν τον εκάστοτε φαινότυπο (παθολογικό, παθοφυσιολογικό ή φυσιολογικό) [25-30].

Μέρος της Λειτουργικής Γονιδιωματικής αποτελεί η Βιοχημική Γενετική – Μεταβολομική [31-35].

Στη Βιοχημική Γενετική – Μεταβολομική, οι μεταβολίτες είναι στενά συνδεδεμένοι με τους φαινοτύπους των ζωντανών οργανισμών και παρέχουν πληροφορίες για τις βιοχημικές δραστηριότητες αντανακλώντας τα υποστρώματα και τα προϊόντα του κυτταρικού μεταβολισμού. Αξίζει εδώ να επισημάνουμε πως ο μεταβολισμός είναι γνωστός και ως ο μοριακός φαινότυπος των ζωντανών οργανισμών.

Η μεταβολομική μελετώντας και ποσοτικοποιώντας τους μεταβολίτες που υπάρχουν στα βιολογικά υγρά, προσφέρει μια άμεση εικόνα του συστήματος, παρέχοντας χρήσιμες πληροφορίες για την κατανόηση των διαδικασιών που λαμβάνουν χώρα στον οργανισμό που αναλύεται [31-35].

Οι πληροφορίες που μπορούν να εξαχθούν σε μια μεταβολομική ανάλυση είναι [31-35]:

1. Βιταμίνες της σειράς Β
2. Κυτταρικά αντιοξειδωτικά και αντιοξειδωτικούς μηχανισμούς

• Ιχνοστοιχεία και Συνένζυμα

1. Ποιότητα γαστρεντερικής λειτουργικότητας (Μεταβολίτες της μικροβιακής εντερικής χλωρίδας)
2. Κύκλο του κιτρικού οξέος (μιτοχονδριακή λειτουργία και παραγωγή κυτταρικής ενέργειας)
3. Μεταβολισμό των νευροδιαβιβαστών

• Μεταβολισμό λιπιδίων, πρωτεϊνών και υδατανθράκων
• Δείκτες οξειδωτικού στρες

Για την διερεύνηση της Νόσου Alzheimer και της Άνοιας χρησιμοποιούνται:

1. Η Βιοχημική Γενετική – Το Βασικό Πάνελ Μεταβολιτών (Μεταβολομική).
2. Εξειδικευμένο Πάνελ Μεταβολιτών Μεταβολικού Συνδρόμου.
3. Εξειδικευμένο Πάνελ CYP-SNP’s σχετιζόμενα με την Νόσο Alzheimer και την Άνοια.
4. Ειδικό Πάνελ SNP’s 26 Γονιδίων σχετιζόμενων με την Παχυσαρκία.
5. Εξειδικευμένο Πάνελ CYP-SNP’s σχετιζόμενα με την Παχυσαρκία.
6. Εξειδικευμένο Πάνελ CYP-SNP’s σχετιζόμενα τον μεταβολισμό των PUFA’s.
7. Εξειδικευμένο Πάνελ των Γονιδίων του Εντερικού Μικροβιώματος.

1. Vincenzo Solfrizzi, Pasquale Agosti, Madia Lozupone, Carlo Custodero, Andrea 323Schilardi, Vincenzo Valiani, Andrea Santamato, Rodolfo Sardone, Vittorio Dibello, Luca Di Lena, Nutritional Interventions and Cognitive-related Outcomes in Patients with Late-life Cognitive Disorders: A Systematic Review, Neuroscience and Biobehavioral Reviews (2018), https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2018.10.022
2. Alzheimer’s Association. 2018 Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimers Dement 2018;14:367-429.
3. Panza, F., Seripa, D., Solfrizzi, V., Imbimbo, B.P., Lozupone, M., Leo, A., Sardone, R., Gagliardi, G., Lofano, L., Creanza, B.C., Bisceglia, P., Daniele, A., Bellomo, A., Greco, A., Logroscino, G., 2016. Emerging drugs to reduce abnormal β-amyloid protein in Alzheimer’s disease patients. Expert Emerg. Drugs 21, 377-391.
4. Panza F, Lozupone M, Logroscino G, Imbimbo, B:P., 2018a. A critical appraisal of amyloid-β-targeting therapies for Alzheimer’s disease, Nature Reviews Neurology 15(2):73-88 DOI: 10.1038/s41582-018-0116-6
5. Livingston, G., Sommerlad, A., Orgeta, V., Costafreda, S.G., Huntley, J., Ames, D., Ballard, C., Banerjee, S., et al., 2017. Dementia prevention, intervention, and care. Lancet 390, 2673-2734.
6. Solfrizzi, V., Custodero, C., Lozupone, M., Imbimbo, B.P., Valiani, V., Agosti, P., Schilardi, A., et al., 2017. Relationships of Dietary Patterns, Foods, and Micro- and Macronutrients with Alzheimer’s Disease and Late-Life Cognitive Disorders: A Systematic Review. J. Alzheimers Dis. 59, 815-849.
7. Morgan Robinson, Brenda Y. Lee, and Francis T. Hane, Recent Progress in Alzheimer’s Disease Research, Part 2: Genetics and Epidemiology, J Alzheimers Dis. 2017; 57(2): 317–330, https://www.ncbi.nlm.nih.gov /pmc/articles/PMC5366246/ doi: 10.3233/JAD-161149
8. Tanzi RE, Bertram L (2005) Twenty years of the Alzheimer’s disease amyloid hypothesis: A genetic perspective. Cell 120, 545–555.
9. Medway C, Morgan K (2014) Review: The genetics of Alzheimer’s disease; putting flesh on the bones. Neuropathol Appl Neurobiol 40, 97–105.
10. Jones L, Holmans PA, Hamshere ML, Harold D, Moskvina V, Ivanov D, Pocklington A, Abraham R, Hollingworth P, Sims R, Gerrish A, Pahwa JS, Jones N, Stretton A, et al., (2010) Genetic evidence implicates the immune system and cholesterol metabolism in the aetiology of Alzheimer’s disease. PLoS One 5, e13950.
11. Tosto G, Reitz C (2013) Genome-wide association studies in Alzheimer’s disease: A review. Curr Neurol Neurosci Rep 13, 381.
12. Li J, Wang YJ, Zhang M, Xu ZQ, Gao CY, Fang CQ, Yan JC, Zhou HD (2011) Vascular risk factors promote conversion from mild cognitive impairment to Alzheimer disease. Neurology 76, 1485–1491.
13. Raji CA, Ho AJ, Parikshak NN, Becker JT, Lopez OL, Kuller LH, Hua X, Leow AD, Toga AW, Thompson PM (2010) Brain structure and obesity. Hum Brain Mapp 31, 353–364.
14. Shoelson SE, Herrero L, Naaz A (2007) Obesity, inflammation, and insulin resistance. Gastroenterology 132, 2169–2180.
15. de Heredia FP, Gómez-Martínez S, Marcos A (2012) Obesity, inflammation and the immune system. Proc Nutr Soc 71, 332–338.
16. Baker LD, Cross DJ, Minoshima S, Belongia D, Watson GS, Craft S (2011) Insulin resistance and Alzheimer-like reductions in regional cerebral glucose metabolism for cognitively normal adults with prediabetes or early type 2 diabetes. Arch Neurol 68, 51–57.
17. Korf ESC, White LR, Scheltens P, Launer LJ (2006) Brain aging in very old men with type 2 diabetes: The Honolulu-Asia Aging Study. Diabetes Care 29, 2268–2274.
18. Ronnemaa E, Zethelius B, Sundelof J, Sundstrom J, Degerman-Gunnarsson M, Berne C, Lannfelt L, Kilander L (2008) Impaired insulin secretion increases the risk of Alzheimer disease. Neurology 71, 1065–1071.
19. Xu WL, von Strauss E, Qiu CX, Winblad B, Fratiglioni L (2009) Uncontrolled diabetes increases the risk of Alzheimer’s disease: A population-based cohort study. Diabetologia 52, 1031–1039.
20. Sebastiani P, Solovieff N, DeWan AT, Walsh KM, Puca A, Hartley SW, Melista E, Andersen S, Dworkis DA, Wilk JB, Myers RH, Steinberg MH, Montano M, Baldwin CT, Hoh J, Perls TT (2012) Genetic signatures of exceptional longevity in humans. PLoS One 7, e29848.
21. Castellani R, Hirai K, Aliev G, Drew KL, Nunomura A, Takeda A, Cash AD, Obrenovich ME, Perry G, Smith MA. Role of mitochondrial dysfunction in Alzheimer’s disease. J Neurosci Res. 2002;70:357–360.
22. Gibson GE, Sheu KF, Blass JP. Abnormalities of mitochondrial enzymes in Alzheimer disease. J Neural Transm. 1998;105:855–870.
23. Wang X, Su B, Zheng L, Perry G, Smith MA, Zhu X. The role of abnormal mitochondrial dynamics in the pathogenesis of Alzheimer’s disease. J Neurochem. 2009;109(Suppl 1):153–159.
24. Yamane T, Ikari Y, Nishio T, Ishii K, Ishii K, Kato T, Ito K, Silverman DH, Senda M, Asada T, Arai H, Sugishita M, Iwatsubo T the J-ADNI Study Group. Visual-statistical interpretation of 18F-FDG-PET images for characteristic Alzheimer patterns in a multicenter study: inter-rater concordance and relationship to automated quantitative evaluation. AJNR Am J Neuroradiol. 2013 doi: 10.3174/ajnr.A3665.
25. Συγκριτική Γονιδιωματική – UTH e-Class, Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας, https://www.google.com/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=&ved=2ahUKEwi97efLxKDuAhV7wAIHHQS7BbAQFjAAegQIAhAC&url=https%3A%2F%2Feclass.uth.gr%2Fmodules%2Fdocument%2Ffile.php%2FDIB_U_191%2FComparative_Genomics.pdf&usg=AOvVaw0Haz5nVWbR7tzrhnicjTE0
26. An Introduction to Functional Genomics and Systems Biology, Evelien M. Bunnik and Karine G. Le Roch, ADVANCES IN WOUND CARE, VOLUME 2, NUMBER 9, DOI: 10.1089/wound.2012.0379.
27. Functional genetics, Giovanna Marchetti, Mirko Pinotti, Barbara Lunghi, Caterina Casari, Francesco Bernardi, Mini Review, Thrombosis Research 129 (2012) 336–340, doi:10.1016/j.thromres.2011.10.028.
28. Studying human and nonhuman primate evolutionary biology with powerful in vitro and in vivo functional genomics tools, Kathleen E. Grogan and George H. Perry, Evolutionary Anthropology. 2020;1–16, DOI: 10.1002/evan.21825.
29. Functional Genomics, Shalini Kaushik, Sandeep Kaushik and Deepak Sharma, Encyclopedia of Bioinformatics and Computational Biology 2018, doi:10.1016/B978-0-12-809633-8.20222-7.
30. EMBL-EBI, https://www.ebi.ac.uk/training.
31. Markus M. Rinschen, Julijana Ivanisevic, Martin Giera, and Gary Siuzdak, Identification of bioactive metabolites using activity metabolomics, Nat Rev Mol Cell Biol. 2019 Jun; 20(6): 353–367. doi: 10.1038/s41580-019-0108-4.
32. Caroline H. Johnson, Julijana Ivanisevic, and Gary Siuzdak, Metabolomics: beyond biomarkers and towards mechanisms, Nat Rev Mol Cell Biol. 2016 Jul; 17(7): 451–459. doi: 10.1038/nrm.2016.25.
33. David P Marciano, Michael P Snyder, Personalized Metabolomics, Methods Mol Biol. 2019;1978:447-456. doi: 10.1007/978-1-4939-9236-2_27.
34. Qi Jin, Alicen Black, Stefanos N Kales, Dhiraj Vattem, Miguel Ruiz-Canela, Mercedes Sotos-Prieto, Metabolomics and Microbiomes as Potential Tools to Evaluate the Effects of the Mediterranean Diet, Nutrients. 2019 Jan 21;11(1):207. doi: 10.3390/nu11010207.
35. Harvard Health Magazine, May – June 2011.