Μανουέλα Μόντι

Laboratori di biotecnologie, Centro di Ricerche di Medicina Rigenerativa, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia (Εργαστήρια βιοτεχνολογίας, Κέντρο Ερευνών Αναγεννητικής Ιατρικής, Ίδρυμα IRCCS Policlinico San Matteo, Παβία)

1. Εισαγωγή

Οι γαμέτες δηλαδή τα ωοκύτταρα και τα σπερματοζωάρια, είναι εξαιρετικά ειδικά κύτταρα όπου από τη σύντηξη τους δημιουργείται το ζυγωτό.

Μεταξύ των διαδικασιών που οδηγούν στο σχηματισμό αυτών των κυττάρων, ο επιγενετικός επαναπρογραμματισμός στα αρχέγονα γεννητικά κύτταρα (PGCs) και στις επόμενες φάσεις  ανάπτυξης του εμβρύου, παίζει ένα θεμελιώδη ρόλο για τον προσδιορισμό τους.

Σε ποντίκια, οι PGC εμφανίζονται περίπου 6,25 ημέρες μετά τη γονιμοποίηση (E 6.25) και, χάρη στην ενεργοποίηση παραγόντων όπως PRDM14 και AP2g, περίπου 40 PGC μεταναστεύουν από τη βάση του αλλαντοειδούς στις κορυφές των γεννητικών οργάνων (Ε 11.5) και υφίστανται ένα σημαντικό κύμα επαναπρογραμματισμού που περιλαμβάνει μια σφαιρική απομεθυλίωση του DNA, ακύρωση του γονιδιωματικού αποτυπώματος, επανενεργοποίηση του χρωμοσώματος Χ και αναδιοργάνωση των τροποποιήσεων στο επίπεδο της χρωματίνης.

Τα αρσενικά και θηλυκά γεννητικά κύτταρα διαφοροποιούνται την ημέρα Ε 13.5 και η ενεργοποίηση διαφόρων άλλων παραγόντων όπως ο BLIMP1 και ο STELLA καθορίζει τις προσδιορισμό τους, μαζί με την είσοδο στη μείωση των γεννητικών κυττάρων XX και τη διακοπή της μίτωσης στα γεννητικά κύτταρα XY.

Στους ανθρώπους, σε αντίθεση με τα ποντίκια, η διαδικασία που οδηγεί στο σχηματισμό ωογόνων και σπερματογόνων (πρόδρομοι ώριμων ωαρίων και σπερματοζωαρίων αντίστοιχα) δεν είναι τόσο γνωστή για προφανή προβλήματα που σχετίζονται με τη μελέτη και την εκτομή των εμβρύων μετά την εμφύτευση (γαστρίδιο) και ουσιαστικά η διαδικασία αυτή μελετήθηκε στο μοντέλο ποντικού.

Ωστόσο, η εμφάνιση της γραμμής των γενετικών κυττάρων καθιερώνεται γύρω στη δεύτερη / τρίτη εβδομάδα ανάπτυξης, ενώ κατά την τέταρτη εβδομάδα τα PGCs που βρίσκονται στο τοίχωμα του λεκιθικού σάκου αρχίζουν να μεταναστεύουν για να αποικίσουν τις γεννητικές κορυφές την έκτη εβδομάδα, κοντά στο αλλαντοειδές, όπου πολλαπλασιάζονται μέχρι τη δέκατη εβδομάδα κατά τη διάρκεια της οποίας τα αρσενικά γεννητικά κύτταρα εισέρχονται σε μιτωτική ηρεμία και τα θηλυκά σταματούν στη μειωτική πρόφαση. 

Ενώ στα ποντίκια τα PGC εξειδικέυονται (προσδιορίζονται) χάρη στις πρωτεΐνες BMP2, BMP4 και WNT3 όταν το έμβρυο μετά την εμφύτευση αποκτά κυλινδρική δομή που χαρακτηρίζεται από τους άξονες εμπροσθοπίσθιο και εγγύ-απομακρυσμένο, αυτοί του ανθρώπου (και άλλων θηλαστικών που δεν είναι τρωκτικά) προκύπτουν από μια επίπεδη δομή στην οποία ο πιο επιφανειακός επιβλαστός χαρακτηρίζεται από την έκφραση των ΒΜΡ4 και ΒΜΡ8Β και ο οπίσθιος υποβλαστός από τους ΒΜΡ2 και WNT3 (Σχήμα 1, Tang et al., 2016).

Αφήνοντας στην άκρη τις αυστηρά βιολογικές λεπτομέρειες της σύνθετης και συναρπαστικής διαδικασίας γαστρίωσης που ορίστηκε από τον βιολόγο Lewis Wolpert το 1986 ως την πιο σημαντική στιγμή της ζωής μας (Wolpert, 1991), θα επικεντρωθούμε σε πρόσφατες ανακαλύψεις, in vitro και in vivo, της εξατομίκευσης των PGCs του ανθρώπου και ποντικού που φαίνεται να έχουν παρόμοια, αν και όχι πανομοιότυπη, δυναμική επιγενετικού επαναπρογραμματισμού.

Στα θηλαστικά κατά τη διάρκεια της προ-εμφύτευσης εμβρυϊκής ανάπτυξης λαμβάνει χώρα ένας σφαιρικός γενετικός επαναπρογραμματισμός κατά τον οποίο το επιγονιδίωμα (το σύνολο των τροποποιήσεων της πρωτεύουσας ακολουθίας DNA) του ζυγωτού επαναρυθμίζεται ενώ ο επαναπρογραμματισμός στη γραμμή των γενετικών κυττάρων σβήνει την επιγενετική μνήμη και διευκολύνει τη διαδικασία γαμετογένεσης.

Σε ποντίκια, όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, τα PGCs προέρχονται από υπερμεθυλιωμένο επιβλάστη και για να επαναρυθμιστεί το επιγονιδίωμα υφίσταται εκτεταμένη απομεθυλίωση το DNA (τα επίπεδα μεθυλίωσης των νησίδων CpG μειώνονται από 70% σε περίπου 4% ), την επανενεργοποίηση του χρωμοσώματος Χ και την τροποποίηση της χρωματίνης για τον αποικισμό των γεννητικών κορυφών, περίπου από την ημέρα Ε7.5.

Κατά τη διάρκεια αυτής της φάσης, οι περιοχές ελέγχου αποτύπωσης υπομεθυλιώνονται και η μεθυλίωση θα αποκατασταθεί και πάλι με  φυλο-προσδιοριζόμενο τρόπο την ημέρα Ε13.5 στα αρσενικά και μετά τη γέννηση στα θηλυκά.

Πιστεύεται πως η σφαιρική απομεθυλίωση του DNA στη γραμμή των γενετικών κυττάρων συμβαίνει ως αποτέλεσμα ενός παθητικού μηχανισμού: λίγο μετά την προσδιορισμό (εξειδίκευση) των PGCs, δύο παράγοντες, PRDM1 και PRDM14 καταστέλλουν την έκφραση της DNA  μεθυλτρανσφεράσης 3Α, 3Β και Ε3 πρωτεΐνης λιγάσης ουμπικιτίνης UHRF1 ( Magnusdottir et al., 2013) έτσι ώστε τόσο η διατήρηση των επιπέδων μεθυλίωσης όσο και το νέο κύμα μεθυλίωσης να φαίνεται ότι καταστέλλονται κατά τη διάρκεια του πολλαπλασιασμού των PGCs.

Η ενζυμική μετατροπή της 5-μεθυλκυτοσίνης (5mC) σε 5-υδροξυμεθυλοκυτοσίνη (5hmC ) χάρη στην οικογένεια των ενζύμων TET (μετατόπιση δέκα-έντεκα, TET1, TET2, TET3), διαδραματίζει σημαντικό ρόλο κατά τη διάρκεια της απομεθυλίωσης, ιδίως σε αποτυπωμένες περιοχές, προστατευμένες από την απομεθυλίωση μέχρι την άφιξη των PGCs στις κορυφές των γεννητικών οργάνων (Hackett et al ., 2013).

Αν και μελέτες σε ποντικούς νοκ-άουτ έχουν δείξει ότι η απομεθυλίωση μπορεί να συμβεί ανεξάρτητα από τα ΤΕΤ 1 και ΤΕΤ2, αυτοί οι δύο παράγοντες είναι απαραίτητοι για τη διαγραφή της αποτύπωσης και απομεθυλίωσης των προαγωγών των μειωτικών γονιδίων της διαφοροποίησης των γεννητικών κυττάρων (Yamaguchi et al., 2012)

Στους ανθρώπους, όταν τα PGC αποικίζουν τις κορυφές των γεννητικών οργάνων περίπου την 8η εβδομάδα, τα επίπεδα μεθυλίωσης μειώνονται στο 4,5% και, όπως στα ποντίκια, η απομεθυλίωση σχετίζεται με την καταστολή του DNA μεθυλτρανσφεράσης 3Α, 3Β και UHRF1. Ωστόσο, σε αντίθεση με τα ποντίκια, το κύμα διαγραφής της αποτύπωσης φαίνεται να συμβαίνει πολύ πριν από την άφιξη των PGCs στις κορυφές των γεννητικών οργάνων (Tang et al., 2015).

Η απομεθυλίωση του DNA στα PGC του ποντικού και του ανθρώπου σχετίζεται με σφαιρική αναδιοργάνωση της χρωματίνης. Συγκεκριμένα, η διμεθυλίωση της ιστόνης H3 στη λυσίνη 9 (H3K9me2), μια τροποποίηση της χρωματίνης που σχετίζεται με τη σίγαση, μειώνεται συνολικά.

Επειδή υπάρχει κάποιο είδος αλληλεπίδρασης μεταξύ H3K9me2 και μεθυλίωσης, του DNA  η απώλεια H3K9me2 σε PGCs ποντικού μπορεί να διευκολύνει ή να είναι μια συνέπεια της απομεθυλίωσης του DNA. Ένα παρόμοιο μοτίβο επίσης συναντάται σε ανθρώπινα PGCs (Boroviak et al., 2014).

Η μεθυλίωση του DNA αποκαθίσταται και πάλι κατά τη διάρκεια της γαμετογένεσης μέσω μεθυλίωσης  de novo στα ωοκύτταρα και του σπέρματος μαζί με την αναδιαμόρφωση της χρωματίνης για να εξασφαλιστεί η σωστή ενεργοποίηση των ωαρίων εν αναμονή μιας μελλοντικής εμβρυϊκής ανάπτυξης.

Υπάρχουν βαθιές διαφορές στην επιγενετική οργάνωση των ώριμων ωαρίων και  σπερματοζωαρίων των οποίων το DNA είναι πολύ πιο μεθυλιωμένο από αυτό των ωαρίων.

Κατά τη γονιμοποίηση, τα γονιδιώματα των ωαρίων και των σπερματοζωαρίων είναι μεταγραφικά αδρανή ενώ μέσα στις επόμενες στιγμές που ακολουθούν τα χρωμοσώματα των σπερματοζωαρίων αποσυμπυκνώνονται και αναδιαμορφώνονται οι πρωταμίνες αντικαθίστανται από τις ιστόνες και λαμβάνει χώρα μια ταχεία απομεθυλίωση.

Το γονιδίωμα των ωαρίων απομεθυλιώνεται με έναν παθητικό μηχανισμό, αλλά τα αποτυπωμένα γονίδια παραμένουν προστατευμένα από το νέο κύμα απομεθυλίωσης προκειμένου να διατηρηθεί η γονική αποτύπωση.

Ένα νέο κύμα μεθυλίωσης συμβαίνει κατά τη διάρκεια της εμφύτευσης και ο επιγενετικός επαναπρογραμματισμός καθίσταται απαραίτητος για τη σωστή ανάπτυξη ρυθμίζοντας την γονιδιακή έκφραση κατά τα πρώτα στάδια της εμβρυϊκής ανάπτυξης, διαίρεσης και κυτταρικού προσδιορισμού.

Κατά τα μεταγενέστερα στάδια της εμβρυϊκής ανάπτυξης, τα εμβρυϊκά γονίδια αδρανοποιούνται υπέρ της έκφρασης των γονιδίων εξειδικευμένων για τους εκάστοτε ιστούς. Ένας ελλιπής ή παρεκκλίνων επιγενετικός επαναπρογραμματισμός του εμβρύου προεμφύτευσης μπορεί να οδηγήσει σε καθυστερήσεις στην ανάπτυξη του εμβρύου ή, σε πιο σοβαρές περιπτώσεις, σε θάνατο.

Διαφορετικά με τις γενετικές τροποποιήσεις, ορισμένες επιγενετικές μεταβολές μπορούν να γίνουν ανεκτές κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ανάπτυξης και είναι γενικά αναστρέψιμες ως αποτέλεσμα της διαγραφής της γραμμής  των γεννετικών κυττάρων(Jacob and Moley, 2005).

2. Περιβάλλον και Διατροφή: Ποιότητα γενετικών κυττάρων

Υπάρχει μια πολύ σημαντική πτυχή που πρέπει απαραιτήτως να ληφθεί υπόψη όταν γίνετε λόγος για επιγενετική, γαμέτες και εμβρυϊκή ανάπτυξη και που αναφέρεται στη πληροφορία που μεταδίδονται από τους γονείς στους απογόνους και οι οποίες, πέρα από τους γενετικούς παράγοντες (μερικοί από τους οποίους έχουν απεικονιστεί παραπάνω) , αφορά την επίδραση του περιβάλλοντος στη γενετική αποτύπωση.

Το περιβάλλον επηρεάζει τα άτομα μέσω της επιγενετικής σε όλες τις στιγμές του κύκλου της ζωής.

Ωστόσο, όταν το περιβάλλον είναι ικανό να επισημάνει μέσω επιγενετικής οδού (μεθυλίωση του DNA, ακετυλίωση πρωτεΐνών κ.λπ.) το γονιδίωμα των γεννητικών κυττάρων, τότε υπάρχει η πιθανότητα, αυτές οι τροποποιήσεις να μεταβιβάστηκαν στην επόμενη γενιά (ή σε περισσότερες γενιές) την στιγμή όπου το άτομο φορέας αυτών των γενετικών κυττάρων αναπαράγεται.

Καθώς είναι εύκολο να γίνει κατανοητό, μια πτυχή εξαιρετικής σημασίας για τον σκοπό της σωστής αναπαραγωγής είναι αυτή που συνδέει την ποιότητα των ωαρίων (όσον αφορά τη σωστή εμβρυϊκή ανάπτυξη, και συνεπώς της ανάπτυξης του νεογέννητου) με τη διατροφική κατάσταση της γυναίκας που το κυοφορεί.

Αυτό που είναι επιβλαβές και αρνητικό για την ποιότητα των ωαρίων, είναι ο υποσιτισμός (τραγική και επώδυνη πραγματικότητα που επηρεάζει δεκάδες και δεκάδες εκατομμύρια γυναίκες), λιγότερο γνωστή είναι η σχέση μεταξύ παχυσαρκίας, υπερβολικού βάρους και ποιότητας ωαρίων. Για περισσότερες πληροφορίες ανατρέξτε στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας με τίτλο: «Αντιοξειδωτικά και οι Φυτοχημικές Ενώσεις και η Δυνητική Χρήση τους ως Συμπληρωματική Αγωγή στην Θεραπεία της Γυναικείας και Ανδρικής Υπογονιμότητας».

Η υπερβολική διατροφή στις γυναίκες προκαλεί μειωμένη εμβρυϊκή ανάπτυξη των απογόνων και μόνιμα προγραμματίζει αρνητικά τον μεταβολισμό των απογόνων. Στην πραγματικότητα, έχει αποδειχθεί σε ποντίκια ότι τα ωοκύτταρα που παράγονται από παχύσαρκα θηλυκά παρουσιάζουν χαρακτηριστικά σε μοριακό επίπεδο εκτός των φυσιολογικών ορίων.

Για παράδειγμα, το κυτταρόπλασμα αυτών των ωοκυττάρων γεμίζει με σταγονίδια λιπιδίων, το ενδοπλασματικό δίκτυο είναι υπερτροφικό, τα ινίδια της ατράκτου παρουσιάζουν δομικές ανωμαλίες και παρόλο που αυτά τα ωοκύτταρα περιέχουν έναν κανονικό αριθμό μιτοχονδρίων (οργανίδια που υπάρχουν στο κυτταρόπλασμα και είναι αφιερωμένα στην παραγωγή ενέργειας με τη μορφή χημικών δεσμών με υψηλή ενεργειακή αξία), η φυσιολογία των μιτοχονδρίων δεν είναι  ομαλή και παρουσιάζουν υψηλό ποσοστό αυτοκαταστροφής (αυτοφαγία) σε σύγκριση με τα ωοκύτταρα που παράγονται από θηλυκά φυσιολογικού βάρους.

Έτσι, μετά τη γονιμοποίηση in vitro, αυτά τα ωοκύτταρα παρουσιάζουν χαμηλό δυναμικό εμβρυϊκής ανάπτυξης, σχηματίζοντας βλαστοκύστες (ένα από τα αρχικά στάδια της προ-εμφύτευσης) με μειωμένο αριθμό μιτοχονδρίων (Wu et al., 2015).

Μόλις τα έμβρυα που προέρχονται από βλαστοκύστες που παράγονται από ωοκύτταρα παχύσαρκων μητέρων μεταφέρονται σε παρένθετες μητέρες, αναπτύσσουν έμβρυα βαρύτερου σωματικού βάρους από ό, τι τα έμβρυα που σχηματίζει μια μητέρα με φυσιολογικό βάρος.

Αυτό που είναι σοβαρό είναι το γεγονός ότι αυτά τα έμβρυα έχουν κύτταρα ήπατος και νεφρού με χαμηλότερη περιεκτικότητα σε μιτοχόνδρια, υποδεικνύοντας έτσι ότι η παχυσαρκία της μητέρας, πριν από τη γονιμοποίηση, μεταβάλλει τη μετάδοση των μιτοχονδρίων στους απογόνους: είναι σημαντικό να θυμόμαστε ότι στα θηλαστικά,  τα  συγκεκριμένα κυτταροπλασματικά οργανίδια είναι μόνο μητρικής προέλευσης.

Όλα αυτά τα δεδομένα έχουν ληφθεί χάρη στον επιστημονικό πειραματισμό σε μοντέλα ποντικιών: τα επιδημιολογικά δεδομένα υποστηρίζουν πλήρως του τι συμβαίνει παρομοίως στις γυναίκες. Όσες είναι υπέρβαρες καταφεύγουν συχνότερα σε τεχνικές υποβοηθούμενης γονιμοποίησης, για παράδειγμα γονιμοποίηση in vitro, λόγω αλλαγών στην κατάσταση γονιμότητας (υπογονιμότητα) και σε κάθε περίπτωση η επιτυχία των τεχνικών γονιμοποίησης in vitro είναι μικρότερη από αυτήν που καταγράφηκε σε ασθενείς με φυσιολογικό σωματικό βάρος, λόγω του χαμηλού δυναμικού εμβρυϊκής ανάπτυξης από τα ωάρια.

Η σχέση μεταξύ μιτοχονδριακών δυσλειτουργιών των ωαρίων που προκαλούνται από υπερκατανάλωση τροφής, την παχυσαρκία και την ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη (διαβήτης) και την ανάπτυξη παχυσαρκίας κατά τη διάρκεια εμβρυϊκής ανάπτυξης υπήρξε πρόσφατα αντικείμενο συστηματικής επισκόπησης της βιβλιογραφίας που καταλήγει στο συμπέρασμα ότι όχι μόνο σε ζωικά μοντέλα αλλά και στον ανθρώπινο είδος τα νεογνά των παχύσαρκων μητέρων (και σε κάθε περίπτωση υπέρβαρες) έχουν προδιάθεση για διαβήτη και παχυσαρκία (Leary et al., 2015; Turner and Robker, 2015).

Η εξέλιξη των διατροφικών συνηθειών στην κατανάλωση επεξεργασμένων τροφών, πλούσιων σε ζάχαρη και κορεσμένα λιπαρά οξέα, η οποία οδήγησε στην τρέχουσα πανδημία υπερβολικού βάρους και παχυσαρκίας, έχει επίσης επιφέρει υπερβολική κατανάλωση τροφίμων με υψηλή περιεκτικότητα σε αλάτι.

Έτσι, προέκυψε ότι η περίσσεια αλατιού είναι επίσης επιβλαβής για την ανάπτυξη των ωαρίων: μια πρόσφατη εργασία έδειξε πώς μια διατροφή ιδιαίτερα πλούσια σε αλάτι επηρεάζει αρνητικά τη γονιμότητα των γυναικών (Wang et al., 2015).

Συγκεκριμένα, έχει αποδειχθεί ότι σε συνθήκες διατροφής με υπερβολικό αλάτι ο πληθυσμός των αρχέγονων ωοκυττάρων (εκείνοι μικρότερου μεγέθους, δηλ. στην αρχή της διαδικασίας ωρίμανσης της ωογένεσης) έχει υποστεί βλάβη επειδή έχει αλλάξει η διατροφική σχέση μεταξύ του ωαρίου και των κοκκώδων κύτταρων ή ωοθυλακικών κύτταρων  που συνοδεύουν την ανάπτυξή του έως ένα δευτερεύων ωοκύτταρο έτοιμο για ωορρηξία. Με άλλα λόγια, τα αρχέγονα ωοκύτταρα δεν είναι σε θέση να προχωρήσουν στην ανάπτυξη έως ότου φθάσουν στο στάδιο των πρωτογενών ωαρίων και, αντίθετα, σταματούν την ωρίμανσή τους. Για περισσότερες πληροφορίες ανατρέξτε στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας με τίτλο: «Αντιοξειδωτικά και οι Φυτοχημικές Ενώσεις και η Δυνητική Χρήση τους ως Συμπληρωματική Αγωγή στην Θεραπεία της Γυναικείας και Ανδρικής Υπογονιμότητας».

Αν και είναι γνωστό πώς η υπεργλυκαιμία της μητέρας και η παχυσαρκία κατά τη διάρκεια της κύησης είναι παράγοντες κινδύνου για την ικανότητα πρόκλησης διαβήτη και παχυσαρκίας σε απογόνους, πρόσφατες μελέτες υποστηρίζουν ότι επίσης το μεταβολικό προφίλ του πατέρα τη στιγμή της σύλληψης είναι ικανό να επηρεάσει το μεταβολικό προφίλ των απογόνων. Οι παχύσαρκοι άνδρες τεκνοποιούν παχύσαρκα παιδιά (Li et al., 2009). Για περισσότερες πληροφορίες ανατρέξτε στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας με τίτλο: «Αντιοξειδωτικά και οι Φυτοχημικές Ενώσεις και η Δυνητική Χρήση τους ως Συμπληρωματική Αγωγή στην Θεραπεία της Γυναικείας και Ανδρικής Υπογονιμότητας».

Αρκετοί παράγοντες που σχετίζονται με την παχυσαρκία είναι σε θέση να θέσουν σε κίνδυνο τη διαδικασία της σπερματογένεσης και συγκεκριμένα τη συσσώρευση λίπους στο όσχεο και την υπερωηβική περιοχή καθώς αυτή η ανατομική κατάσταση καθορίζει μια αύξηση της θερμοκρασίας του όρχεως και αυτό προκαλεί ανεπανόρθωτα βλάβη τόσο στη παραγωγή (με την εμφάνιση ατροφικών ημιδιάφανων σωληναρίων) όσο και στη λειτουργία των σπερματοζωαρίων που μεταβάλλουν δομικές παραμέτρους όπως η διαμόρφωση της χρωματίνης και λειτουργικές παραμέτρους όπως η διαδικασία χωρητικότητας των σπερματοζωαρίων μέσω της οποίας πραγματοποιείται η απόκτηση της ικανότητας να συνδέεται με το ωάριο. Για περισσότερες πληροφορίες ανατρέξτε στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας με τίτλο: «Αντιοξειδωτικά και οι Φυτοχημικές Ενώσεις και η Δυνητική Χρήση τους ως Συμπληρωματική Αγωγή στην Θεραπεία της Γυναικείας και Ανδρικής Υπογονιμότητας».

Επίσης η κινητικότητα των σπερματοζωαρίων μειώνεται δραματικά, ενώ ο αριθμός των παρεκκλίνουσων σπερματοζωαρίων (τερατο-σπερματοζωάρια) αυξάνεται στατιστικά με σημαντικό τρόπο και επιπλέον διακυβεύεται η ακεραιότητα του φραγμού όρχεων-αίματος.

Είναι προφανές από αυτήν την πρώτη ένδειξη ότι είναι απαραίτητο να εφαρμοστούν ενέργειες πληροφόρησης και παρακολούθησης, ορίζοντας συνθήκες φυσιολογικού βάρους και στους άνδρες, τουλάχιστον κατά τη διάρκεια της περιόδου κατά την οποία συμμετέχουν σε προσπάθεια πατρότητας.

Σε μια καλά διεξαγόμενη μελέτη όπου αναλύθηκαν 651 ζευγάρια υπό υποβοηθούμενη γονιμοποίηση, ήταν σαφές ότι η χαμηλότερη ικανότητα γονιμοποίησης είναι αυτή που χαρακτηρίζει τους άνδρες με δείκτη μάζας σώματος υψηλότερο από 28kg/m2. Η χαμηλότερη ικανότητα γονιμοποίησης οδηγεί αναπόφευκτα σε χαμηλότερη ποιότητα των παραγόμενων εμβρύων που θα χρησιμοποιηθούν για εμφύτευση στη μήτρα (Yang et al., 2016).

Αυτή η κλινική εικόνα οφείλεται στο γεγονός ότι ένας μεγαλύτερος αριθμός σπερματοζωαρίων από υπέρβαρα και παχύσαρκα αρσενικά άτομα έχουν διάφορα αρνητικά χαρακτηριστικά (Για περισσότερες πληροφορίες ανατρέξτε στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας με τίτλο: «Αντιοξειδωτικά και οι Φυτοχημικές Ενώσεις και η Δυνητική Χρήση τους ως Συμπληρωματική Αγωγή στην Θεραπεία της Γυναικείας και Ανδρικής Υπογονιμότητας»):

• κατακερματισμό του DNA
• παρουσία ελεύθερων ριζών οξυγόνου (λόγω οξειδωτικού στρες) με υψηλή χημική δραστικότητα,
• τελομερή μειωμένου μήκους,
• κατεστραμμένα μιτοχόνδρια

Οι σχέσεις μεταξύ της παχυσαρκίας, της ενεργειακής ισορροπίας, της σπερματογένεσης και σε τελική ανάλυση της κατάστασης της γονιμότητας των ανδρών (στειρότητα, υπογονιμότητα) είναι σήμερα γνωστές: μια δίαιτα υψηλής θερμιδικής αξίας οδηγεί εύκολα σε αύξηση σωματικού βάρους και σε υπεργλυκαιμία, υπερινσουλιναιμία και δυσλιπιδαιμία. Αυτή η κατάσταση προκαλεί χρόνια φλεγμονή και υψηλό βασικό μεταβολισμό (απαραίτητο για την υποστήριξη της μεταβολικής ισορροπίας).

Ο υψηλός βασικός μεταβολισμός που αναπτύσσεται με αυτό το τρόπο αυξάνει τα επίπεδα των αντιδραστικών μορίων οξυγόνου (ελεύθερες ρίζες οξυγόνου,τις γνωστές  ROS, “είδη αντιδραστικού οξυγόνου”) ικανά να βλάψουν το DNA, τις πρωτεΐνες και την ακεραιότητα των κυτταρικών μεμβρανών.

Αυτά τα γεγονότα σε μοριακό και κυτταρολογικό επίπεδο είναι αρνητικά για όλους τους τύπους ιστών και οργάνων, ειδικά για τους όρχεις λόγω της ιδιαίτερης ευαισθησίας των γεννητικών κυττάρων στην παρουσία ROS (Jesus et al., 2016, Για περισσότερες πληροφορίες ανατρέξτε στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας με τίτλο: «Αντιοξειδωτικά και οι Φυτοχημικές Ενώσεις και η Δυνητική Χρήση τους ως Συμπληρωματική Αγωγή στην Θεραπεία της Γυναικείας και Ανδρικής Υπογονιμότητας»).

Συνεπώς, για να συμπεράνουμε όχι μόνο η διατροφή αλλά επίσης, ο τρόπος ζωής της μητέρας μπορεί να επηρεάσει την εμβρυϊκή ανάπτυξη οδηγώντας σε επιγενετικές τροποποιήσεις στο έμβρυο: αγχωτικές καταστάσεις, έκθεση σε χημικές ουσίες, κάπνισμα, κατανάλωση αλκοόλ και ναρκωτικά μπορούν να προκαλέσουν τροποποιήσεις γονιδίων που προορίζονται για τον μεταβολικό έλεγχο ή τον ορμονολογικό του οργανισμού αυξάνοντας την προδιάθεση του εμβρύου σε ασθένειες στην ενηλικίωση, όπως καρδιαγγειακές παθήσεις, μεταβολικό σύνδρομο και διαβήτη (Boekelheide et al., 2012).

Βιβλιογραφία

1. Boekelheide K, Blumberg B, Chapin RE, Cote I, Graziano JH, Janesick A, Lane R, Lillycrop K, Myatt L, States C, Thayer KA, Waalkes MP, Rogers JM. Predicting Later-Life Outcomes of Early-Life Exposures. Environ Health Per-spect. 2012; 120: 1353-1361.
2. Boroviak T, Loos R, Bertone P, Smith A, Nichols J. The ability of inner-cell-mass cells to self-renew as embryonic stem cells is acquired following epiblast specification. Nat Cell Biol. 2014; 16: 516-528
3. Hackett JA, Sengupta R, Zylicz JJ, Murakami K, Lee C, Down T, Surani MA. Germline DNA demethylation dynamics and imprint erasure through 5hy-droxymethylcytosine. Science. 2013; 339: 448-452.
4. Jacob S, Moley KH. Gametes and Embryo Epigenetic Reprogramming Affect Developmental Outcome: Implication for Assisted Reproductive Technolo-gies. Pediatric Res. 2005; 58: 437-446.
5. Jesus TT, Oliveira PJ, Silva J, Barros A, Ferreira R, Sousa M, Cheng Y, Silva BM, Alves MG. Mammalian target of rapamycin controls glucose consump-tion and redox balance in human Sertoli cells. Fertil Steril. 2016; 105: 825-833.
6. Leary C, Leese HJ, Sturmey RG. Human embryos from overweight and obese women display phenotypic and metabolic abnormalities. Hum Reprod. 2015; 30: 122-132.
7. Li L, Law C, Lo Conte R. Power C. Intergenerational influences on childhood body mass index: the effect of parental body mass index trajectories. Am J Clin Nutr. 2009; 89: 551-557.
8. Magnusdottir E, Dietmann S, Murakami K, Günesdogan U, Tang F, Bao S, Diamanti E, Lao K, Gottgens B, Surani MA. A tripartite transcription factor network regulates primordial germ cell specification in mice. Nat Cell Biol. 2013; 15: 905-915.
9. Tang WW, Dietmann S, Irie N, Leitch HG, Floros VI, Bradshaw CR, Hackett JA, Chinnery PF, Surani MA.A unique gene regulatory network resets the human germline epigenome for development. Cell. 2015; 161: 1453-1467.10. Tang WW, Kobayashi T, Irie N, Dietmann S, Surani MA. Specification and epigenetic programming of the human germ line. Nat Rev Genet. 2016; 17: 585-600.
10. Turner N, Robker RL. Developmental programming of obesity and insulin resistance: does mitochondrial dysfunction in oocytes play a role? Mol Hum Reprod. 2015; 21: 23-30.
11. Wang G, Yeung CK, Zhang JL, Hu XW, Ye YX, Yang YX, Li JC, Lee KK, Yang X, Wang LJ. High salt intake negatively impacts ovarian follicle devel-opment. Ann Anat. 2015; 200: 79-87.
12. Wolpert L. The triumph of the embryo. Oxford University press. 1991; 221.
13. Wu LL, Russell DL, Wong SL, Chen M, Tsai TS, St John J, Norman RJ, Febbraio MA, Carroll J, Robker RL. Mitochondrial dysfunction in oocytes of obese mothers: transmission to offspring and reversal by pharmacological endoplasmic reticulum stress inhibitors. Development. 2015. 142: 681-691.
14. Yamaguchi S, Hong K, Liu R, Shen L, Inoue A, Diep D, Zhang K, Zhang Y. Tet1 controls meiosis by regulating meiotic gene expression. Nature. 2012: 492: 443-447.
15. Yang Q, Zhao F, Hu L, Bai R, Zhang N, Yao G, Sun Y. Effect of paternal over-weight or obesity on IVF treatment outcomes and the possible mechanisms involved. Sci Rep. 2016; 6: 29787.