Φύλακες του εγκεφάλου: πώς ένα ειδικό ανοσοποιητικό σύστημα προστατεύει τη φαιά ουσία μας

Το νευρικό και ανοσοποιητικό σύστημα είναι στενά συνδεδεμένο. Η αποκρυπτογράφηση της συνεχούς αλληλοεπίδρασης τους μπορεί να βοηθήσει στην αντιμετώπιση πολλών εγκεφαλικών διαταραχών και ασθενειών.

Diana Kwon Independent journalist covering life sciences, health, and academia, Nature 606, 22-24 (2022), doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-01502-8

Το ανοσοποιητικό σύστημα του εγκεφάλου περιλαμβάνει ένα δίκτυο μεταφορικών αγγείων (μπλε) και τα δικά του ανοσοποιητικά κύτταρα που κατασκευάζονται στο μυελό των οστών (πράσινο). Με την άδεια των: Siling Du, εργαστήριο Kipnis, Πανεπιστήμιο της Ουάσιγκτον στο Σεντ Λούις

Ο εγκέφαλος είναι ο κυρίαρχος του σώματος και λαμβάνει προστασία σύμφωνα με την υψηλή του κατάσταση. Τα κύτταρά του είναι μακρόβια και καταφύγιο μέσα σε μια ιδιαίτερα ισχυρή οχύρωση που ονομάζεται εγκεφαλονωτιαίος φραγμός. Για μεγάλο χρονικό διάστημα, οι επιστήμονες πίστευαν ότι ο εγκέφαλος ήταν εντελώς αποκομμένος από το χάος του υπόλοιπου σώματος – ειδικά το πρόθυμο αμυντικό του σύστημα, την μάζα των ανοσοποιητικών κυττάρων που καταπολεμούν τις λοιμώξεις.

Την τελευταία δεκαετία, ωστόσο, οι επιστήμονες ανακάλυψαν ότι το έργο της προστασίας του εγκεφάλου δεν είναι τόσο απλό όσο νόμιζαν. Έμαθαν ότι οι οχυρώσεις του εγκεφάλου έχουν «πύλες και κενά», και ότι «στα σύνορά του» είναι γεμάτα με ενεργά κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος.

Ένα μεγάλο μέρος στοιχείων δείχνει τώρα ότι ο εγκέφαλος και το ανοσοποιητικό σύστημα είναι στενά συνυφασμένα. Οι επιστήμονες γνώριζαν ήδη ότι ο εγκέφαλος είχε τα δικά του κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, που ονομάζονται μικρογλοία.

Πρόσφατες ανακαλύψεις ζωγραφίζουν πιο λεπτομερείς εικόνες των λειτουργιών τους και αποκαλύπτουν τα χαρακτηριστικά των άλλων ανοσολογικών κυττάρων – πολεμιστών που κατανέμονται στις περιοχές γύρω από τον εγκέφαλο.

Μερικά από αυτά τα κύτταρα προέρχονται από άλλα μέρη του σώματος, ενώ άλλοι τύποι κυττάρων παράγονται τοπικά, στο μυελό των οστών του κρανίου. Μελετώντας αυτά  κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και χαρτογραφώντας πώς αλληλεπιδρούν με τον εγκέφαλο, οι ερευνητές ανακαλύπτουν ότι διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο τόσο σε υγιείς όσο και σε άρρωστους ή κατεστραμμένους εγκεφάλους.

Το ενδιαφέρον για τον τομέα έχει εκτιναχθεί: υπήρχαν περίπου 2.000 εργασίες ετησίως για το θέμα  από το 2010, που έχει πλέον διογκωθεί σε περισσότερες από 10.000 ετησίως το 2021, όπου οι ερευνητές έχουν βρει σημαντικά ευρήματα τα τελευταία χρόνια.

Οι επιστήμονες δεν θεωρούν πλέον τον εγκέφαλο μια ειδική, σφραγισμένη ζώνη. «Όλη αυτή η ιδέα του ανοσοποιητικού προνομίου είναι πλέον ξεπερασμένη τώρα», λέει ο Kiavash Movahedi, νευροανοσολόγος στο Ελεύθερο Πανεπιστήμιο των Βρυξελλών (VUB).

«Αν και ο εγκέφαλος εξακολουθεί να θεωρείται ανοσολογικά μοναδικός – τα εμπόδιά του εμποδίζουν τα κύτταρα του ανοσοποιητικού να έρχονται και να φεύγουν από αυτόν κατά βούληση – είναι σαφές ότι ο εγκέφαλος και το ανοσοποιητικό σύστημα αλληλοεπιδρούν συνεχώς», προσθέτει.

«Αυτή η αλλαγή στάσης είναι ευρέως διαδεδομένη στην επιστημονική κοινότητα», λέει ο Leonardo Tonelli, επικεφαλής του προγράμματος νευροενδοκρινολογίας και νευροανοσολογίας στο Εθνικό Ινστιτούτο Ψυχικής Υγείας των ΗΠΑ στη Μπεθέσντα του Μέριλαντ.

«Από την εμπειρία του, το μεγαλύτερο μέρος των νευροεπιστημόνων αποδέχεται τη σύνδεση αυτή», λέει, «αν και ένα μικρότερο μέρος από αυτούς, πρέπει ακόμα να καλύψει το κενό που προκαλείται από τις τελευταίες ανακαλύψεις στη νευροανοσολογία, οι οποίες έχουν αρχίσει να αποκαλύπτουν πλέον τους υποκείμενους μηχανισμούς».

«Η βιασύνη να καταλάβουμε πώς ο εγκέφαλος και το ανοσοποιητικό σύστημα πλέκει μαζί ένα περίπλοκο σύστημα, έχει προκαλέσει μια πληθώρα ερωτήσεων», λέει ο Tony Wyss-Coray, νευροανοσολόγος στο Πανεπιστήμιο του Στάνφορντ στην Καλιφόρνια. «Πόσο σημαντικό είναι αυτό στη φυσιολογική λειτουργία του εγκεφάλου ή στην ασθένεια; Αυτή είναι μια πολύ δύσκολη ερώτηση για να απαντηθεί.»

Προνομιακός χώρος

Πριν από περισσότερες από δύο δεκαετίες, όταν η νευροανοσολόγος Michal Schwartz είχε μόλις δημιουργήσει το εργαστήριό της στο Ινστιτούτο Επιστημών Weizmann στο Rehovot του Ισραήλ, δεν μπορούσε να σταματήσει να θέτει στον εαυτό της μια μη δημοφιλή ερώτηση: θα μπορούσε πραγματικά να είναι αλήθεια ότι ο εγκέφαλος είναι εντελώς αποκομμένος από την ανοσολογική προστασία;

«Ήταν εντελώς αξιοκρατικό ότι ο εγκέφαλος δεν μπορεί να ανεχτεί οποιαδήποτε ανοσολογική δραστηριότητα – όλοι πίστευαν ότι αν έχετε οποιαδήποτε ανοσολογική ενεργοποίηση, αυτό ήταν ένα σημάδι παθολογίας», λέει. «Αλλά δεν είχε νόημα ότι ο ιστός που είναι τόσο απαραίτητος, όπως ο εγκέφαλος, δεν μπορεί να απολαύσει το όφελος της υποβοήθησης από το ανοσοποιητικό σύστημα.»

Η ιδέα ότι ο εγκέφαλος ήταν εκτός ορίων για το ανοσοποιητικό σύστημα ριζώθηκε δεκαετίες νωρίτερα. Στη δεκαετία του 1920, ο Ιάπωνας επιστήμονας Y. Shirai [1] ανέφερε ότι, όταν τα καρκινικά κύτταρα εμφυτεύτηκαν στο σώμα ενός αρουραίου, η ανοσολογική απόκριση τα κατέστρεψε, αλλά όταν τοποθετήθηκαν στον εγκέφαλο, επέζησαν – υποδεικνύοντας μια αδύναμη ή απούσα της ανοσολογικής απόκρισης. Παρόμοια ευρήματα ακολούθησαν στη δεκαετία του 1940.

Οι περισσότεροι επιστήμονες πίστευαν επίσης ότι ο εγκέφαλος δεν είχε ένα σύστημα για τη μεταφορά ανοσολογικών μορίων μέσα και έξω – το λεμφικό σύστημα που υπάρχει σε άλλα μέρη του σώματος – παρόλο που ένα τέτοιο σύστημα περιγράφηκε για πρώτη φορά στον εγκέφαλο πριν από περισσότερο από δύο αιώνες [2].

Η επικρατούσα άποψη, λοιπόν, ήταν ότι ο εγκέφαλος και το ανοσοποιητικό σύστημα ζούσαν σε μεγάλο βαθμό ξεχωριστές ζωές. Τα δύο συστήματα αυτά επικρατούσε η άποψη ότι, συγκρούονται μόνο υπό εχθρικές συνθήκες: όταν τα κύτταρα του ανοσοποιητικού έγιναν δειώκτες, επιτιθέμενοι στα ίδια τα κύτταρα του σώματος σε ασθένειες όπως η σκλήρυνση κατά πλάκας.

Έτσι, όταν, στα τέλη της δεκαετίας του 1990, η Schwartz και η ομάδα της ανέφεραν[3] ότι μετά από έναν οξύ τραυματισμό στο κεντρικό νευρικό σύστημα, δύο τύποι ανοσοκυττάρων, μακροφάγων και Τ κυττάρων, προστάτευαν τους νευρώνες από βλάβες και υποστήριζαν την ανάρρωσή τους, πολλοί επιστήμονες ήταν επιφυλακτικοί. «Όλοι μου είπαν ότι κάνεις απολύτως λάθος», θυμάται η Schwartz.

Από εκείνα τα πρώτα πειράματα και μέχρι, η ομάδα της Schwartz αλλά και πολλοί άλλοι έχουν συγκεντρώσει πληθώρα στοιχείων που δείχνουν ότι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος έχουν πράγματι σημαντικό ρόλο στον εγκέφαλο, ακόμη και ελλείψει αυτοάνοσης νόσου.

Οι ερευνητές έχουν δείξει, για παράδειγμα, ότι σε ποντίκια που έχουν σχεδιαστεί για να στερούνται ανοσοποιητικού συστήματος, νευροεκφυλιστικές ασθένειες όπως η νόσος του κινητικού νευρώνα (αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση, ALS) και η νόσος του Αλτσχάιμερ φαίνεται να προχωρούν ταχύτερα [4], ενώ η αποκατάσταση του ανοσοποιητικού συστήματος επιβράδυνε την πρόοδό τους. Οι επιστήμονες αποκάλυψαν επίσης έναν πιθανό ρόλο για την μικρογλία στη νόσο του Αλτσχάιμερ.

Το εγκεφαλονωτιαίο υγρό (χρωματισμένο κόκκινο) διαπερνά τον εγκεφαλικό ιστό (μπλε) μέσα από μικροσκοπικά κενά στα αιμοφόρα αγγεία που διατρέχει τα προστατευτικά στρώματα του εγκεφάλου. Με την άδεια του: Antoine Drieu, Antoine Drieu, Kip

Πρόσφατα, οι επιστήμονες έχουν δείξει ότι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος στις παριφές του εγκεφάλου είναι ενεργά σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες.

Μετά την εξέταση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού των ατόμων με Αλτσχάιμερ, ο Wyss-Coray και οι συνεργάτες του βρήκαν ενδείξεις αύξησης του αριθμού των Τ κυττάρων στα γεμάτα υγρά σύνορα του εγκεφάλου [5]. «Η επέκταση αυτών των πληθυσμών των ανοσοκυττάρων υποδηλώνει ότι μπορεί να έχουν ρόλο στην ασθένεια», λέει ο Wyss-Coray.

Αλλά το αν τα ανοσοποιητικά κύτταρα βλάπτουν ή βοηθούν τον εγκέφαλο είναι ένα ανοιχτό ερώτημα.

Στις μελέτες τους για το Αλτσχάιμερ και άλλες νευροεκφυλιστικές διαταραχές, ο Wyss-Coray και οι συνεργάτες του προτείνουν ότι το ανοσοποιητικό σύστημα θα μπορούσε να βλάψει τους νευρώνες απελευθερώνοντας μόρια που ενισχύουν τη φλεγμονή και προκαλούν τον κυτταρικό θάνατο.

Άλλοι έχουν προτείνει ότι τα κύτταρα T-Reject All Changes και άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος θα μπορούσαν αντ ‘αυτού να είναι προστατευτικά. Για παράδειγμα, η ομάδα της Schwartz έχει αναφέρει [6], ότι στα μοντέλα ποντικιών του Αλτσχάιμερ, η ενίσχυση της ανοσολογικής απόκρισης οδηγεί σε κάθαρση των αμυλοειδών πλακών – ένα παθολογικό χαρακτηριστικό της νόσου – και βελτιώνει τη γνωστική απόδοση.

Πολυσύχναστα σύνορα

Τώρα γίνεται σαφές ότι οι παρυφές του εγκεφάλου είναι ανοσολογικά διαφορετικές: σχεδόν κάθε τύπος ανοσοποιητικού κυττάρου στο σώμα μπορεί επίσης να βρεθεί στην περιοχή που περιβάλλει τον εγκέφαλο.

Οι μήνιγγες – οι γεμάτες υγρά μεμβράνες που περιτυλίγουν στον εγκέφαλο – είναι μια «ανοσολογική χώρα θαυμάτων», λέει ο Movahedi, το έργο του οποίου επικεντρώνεται στα μακροφάγα στα σύνορα του εγκεφάλου. «Συμβαίνουν τόσα πολλά εκεί έξω.»

«Μερικοί κάτοικοι είναι αποκλειστικοί και διαμένουν στα σύνορα». Το 2021, ο Jonathan Kipnis, νευροανοσολόγος στο Πανεπιστήμιο της Ουάσιγκτον στο St. Louis του Μιζούρι, και οι συνάδελφοί του ανέφεραν[7] ότι, «υπάρχει μια τοπική πηγή ανοσο κυττάρων: ο μυελός των οστών του κρανίου».

Όταν διερεύνησαν πώς ο μυελός των οστών κινητοποιεί αυτά τα κύτταρα, ο Kipnis και οι συνεργάτες του απέδειξαν [8] ότι, ως απάντηση σε τραυματισμό του κεντρικού νευρικού συστήματος ή παρουσία παθογόνου, τα σήματα που μεταφέρονται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό παραδόθηκαν στον μυελό των οστών του κρανίου, προτρέποντάς το να παράγει και να απελευθερώνει αυτά τα κύτταρα (βλ. «Private Protectors»).

Ο ρόλος αυτών των τοπικά παραγόμενων ανοσοκυττάρων μένει να φανεί, αλλά η ομάδα του Kipnis πιστεύει ότι μπορεί να έχουν έναν πιο ήπιο ρόλο από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού από άλλα μέρη του σώματος, ρυθμίζοντας την ανοσολογική απόκριση αντί να είναι προετοιμασμένοι για να πολεμήσουν.

Ο Kipnis λέει ότι αυτή η διάκριση, αν είναι αλήθεια, έχει επιπτώσεις στη θεραπεία. Σε ασθένειες όπως η σκλήρυνση κατά πλάκας, λέει, «τα συμπτώματα θα μπορούσαν ίσως να βελτιωθούν αποτρέποντας την είσοδο ανοσοκυττάρων από άλλα μέρη του σώματος». Αντίθετα, σε μια κατάσταση όπως όγκο στον εγκέφαλο, προσθέτει, “θέλετε τους μαχητές”.

Η ομάδα του έχει επίσης εντοπίσει ένα δίκτυο καναλιών που ενορχηστρώνουν και διακλαδίζονται πάνω από την επιφάνεια του εγκεφάλου, και τα οποία αποτελού σμήνος κυτταρων του ανοσοποιητικού συστήματος, όπου με αυτό τιν τρόπο σχηματίζεται το λεμφικό σύστημα του εγκεφάλου [9].

Αυτά τα αγγεία, τα οποία επικάθονται στο εξωτερικό μέρος των μηνίγγων, δίνουν στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος ένα πλεονεκτικό σημείο κοντά στον εγκέφαλο από όπου μπορούν να παρακολουθήσουν οποιαδήποτε σημάδια μόλυνσης ή τραυματισμού.

Στην ασθένεια και στην υγεία

Καθώς τα στοιχεία χτίζουν τη συμμετοχή των ανοσοκυττάρων κατά τη διάρκεια εγκεφαλικών τραυματισμών και ασθενειών, οι ερευνητές διερευνούν τη λειτουργία τους σε υγιείς εγκεφάλους.
«Νομίζω ότι το πιο συναρπαστικό μέρος της νευροανοσολογίας είναι ότι σχετίζεται με τόσες πολλές διαφορετικές διαταραχές και συνθήκες και με τη φυσιολογική φυσιολογία», λέει η Beth Stevens, νευροεπιστήμονας στο Νοσοκομείο Παίδων της Βοστώνης στη Μασαχουσέτη.

Πολλές ομάδες, συμπεριλαμβανομένου της Stevens, έχουν βρει ότι η μικρογλοία είναι σημαντική για την ανάπτυξη του εγκεφάλου. Αυτά τα κύτταρα εμπλέκονται στην περικοπή των νευρικών συνδέσεων και μελέτες δείχνουν ότι τα προβλήματα στη διαδικασία περικοπής μπορεί να συμβάλουν σε νευροαναπτυξιακές καταστάσεις και διαταραχές.

Τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συνόρου, επίσης, έχουν αποδειχθεί ότι είναι απαραίτητα σε υγιείς εγκεφάλους. Ο Kipnis, ο Schwartz και οι συνάδελφοί τους, για παράδειγμα, έχουν δείξει ότι τα ποντίκια που δεν διαθέτουν ορισμένα από αυτά τα κύτταρα αυτά εμφανίζουν προβλήματα στη μάθηση και την κοινωνική συμπεριφορά [10].

Άλλοι ανέφεραν [11] το 2020 ότι, τα ποντίκια που αναπτύσσονται χωρίς συγκεκριμένο πληθυσμό Τ κυττάρων τόσο στον εγκέφαλο όσο και στο υπόλοιπο σώμα έχουν ελαττωματική μικρογλοία.
Σε αυτή την περίπτωση, η μικρογλοία τους αγωνίζεται και δεν καταφέρνει να περικόψει νευρικές συνδέσεις κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης, οδηγώντας έτσι σε υπερβολικό αριθμό συνάψεων και την μη φυσιολογική συμπεριφορά. Οι συγγραφείς προτείνουν ότι κατά τη διάρκεια αυτής της κρίσιμης περιόδου, τα Τ κύτταρα μεταναστεύουν στον εγκέφαλο και βοηθούν τα κύτταρα της μικρογλοίας να ωριμάσουν.

Ένα μεγάλο μυστήριο είναι πώς ακριβώς τα ανοσοποιητικά κύτταρα – ιδιαίτερα εκείνα γύρω από τις παρυφές – επικοινωνούν με τον εγκέφαλο. Αν και υπάρχουν κάποιες ενδείξεις ότι μπορεί περιστασιακά να περάσουν στο όργανο, οι περισσότερες μελέτες μέχρι στιγμής δείχνουν ότι αυτά τα κύτταρα επικοινωνούν στέλνοντας μοριακούς αγγελιοφόρους τις γνωστές ως κυτοκίνες. Αυτές, με τη σειρά τους, επηρεάζουν τη συμπεριφορά.
Τα σήματα που μεταφέρονται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (μπλε) παρουσιάζονται στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος στα αιμοφόρα αγγεία (ματζέντα) στα προστατευτικά εξωτερικά στρώματα του εγκεφάλου. Με την άδεια: Τζάστιν Ράστενχοβεν, εργαστήριο Kipnis, Πανεπιστήμιο της Ουάσινγκτον στο Σεντ Λούις
 
Οι ερευνητές μελετούν εδώ και δεκαετίες, πώς οι κυτοκίνες επηρεάζουν τη συμπεριφορά, διαπιστώνοντας, για παράδειγμα, ότι οι κυτοκίνες που αποστέλλονται από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος κατά τη διάρκεια της λοίμωξης μπορούν να ξεκινήσουν «συμπεριφορές ασθένειας», όπως ο αυξημένος ύπνος [12].

Έχουν επίσης δείξει σε ζωικά μοντέλα ότι οι αλλοιώσεις στις κυτοκίνες — που προκαλούνται από την εξάντλησή τους σε όλο το σώμα ή σε knock  out συγκεκριμένων υποδοχέων κυτοκινών σε νευρώνες — μπορούν να οδηγήσουν σε μεταβολές στη μνήμη, τη μάθηση και τις κοινωνικές συμπεριφορές [13].
Ο τρόπος με τον οποίο οι κυτοκίνες ταξιδεύουν στον εγκέφαλο και ασκούν τα αποτελέσματά τους παραμένει ένας τομέας ενεργού μελέτης.

Οι κυτοκίνες μπορεί επίσης να είναι μια σύνδεση μεταξύ του ανοσοποιητικού συστήματος και των νευροαναπτυξιακών καταστάσεων όπως ο αυτισμός. Όταν η Gloria Choi, νευροανοσολόγος στο Ινστιτούτο Τεχνολογίας της Μασαχουσέτης στο Cambridge, και οι συνάδελφοί της αύξησαν τα επίπεδα κυτοκινών σε έγκυες ποντικούς, είδαν αλλαγές στον εγκέφαλο και συμπεριφορές που μοιάζουν με αυτισμό στους απογόνους [14].

Αν και αυτές οι γνώσεις είναι δελεαστικές, μεγάλο μέρος της εργασίας για το πώς τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, ειδικά εκείνα στις παρυφές του εγκεφάλου, λειτουργούν στον εγκέφαλο είναι ακόμα στα σπάργανα. «Απέχουμε πολύ από την κατανόηση του τι συμβαίνει σε υγιείς εγκεφάλους», λέει ο Kipnis.
 
Ένας αμφίδρομος δρόμος

Η επικοινωνία μεταξύ του ανοσοποιητικού συστήματος και του εγκεφάλου φαίνεται επίσης να πηγαίνει και προς την άλλη κατεύθυνση: ο εγκέφαλος μπορεί να κατευθύνει το ανοσοποιητικό σύστημα.

Μερικές από αυτές τις ιδέες είναι δεκαετιών. Στη δεκαετία του 1970, οι επιστήμονες ρυθμίζουν τους αρουραίους να γίνουν ανοσοκατασταλτικοί όταν δοκίμασαν σακχαρίνη, ένα τεχνητό γλυκαντικό, συνδυάζοντας το με ένα ανοσοκατασταλτικό φάρμακο για αρκετές ημέρες [15].
Σε πιο πρόσφατη εργασία, η Asya Rolls, νευροανοσολόγος στο Technion – Israel Institute of Technology στη Χάιφα, και η ομάδα της διερεύνησαν τη σχέση μεταξύ συναισθήματος, ανοσίας και καρκίνου σε ποντίκια.

Ανέφεραν [16] το 2018 ότι, η ενεργοποίηση νευρώνων στην κοιλιακή περιοχή, μια περιοχή του εγκεφάλου που εμπλέκεται σε θετικά συναισθήματα και κίνητρα, ενίσχυσε την ανοσολογική απόκριση και, με τη σειρά της, επιβράδυνε την ανάπτυξη του όγκου.
Στη συνέχεια, το 2021, η ομάδα της εντόπισε νευρώνες στον insular φλοιό – ένα μέρος του εγκεφάλου που εμπλέκεται στην επεξεργασία συναισθημάτων και σωματικών αισθήσεων, μεταξύ άλλων – που ήταν ενεργοί κατά τη διάρκεια φλεγμονής στο παχύ έντερο, μια κατάσταση επίσης γνωστή ως κολίτιδα.

Ενεργοποιώντας αυτούς τους νευρώνες τεχνητά, οι ερευνητές ήταν σε θέση να αναζωπυρώσει την εντερική ανοσολογική απόκριση [17]. Ακριβώς όπως τα σκυλιά του Pavlov έμαθαν να συνδέουν τον ήχο μιας καμπάνας με τα τρόφιμα, προκαλώντας τα ζώα σε σιελόρροια κάθε φορά που άκουγαν το θόρυβο, οι νευρώνες αυτών των τρωκτικών είχαν συλλάβει μια «μνήμη» της ανοσολογικής αντίδρασης που θα μπορούσε να επανεκκινηθεί.

«Αυτό έδειξε ότι υπάρχει πολύ έντονη διασταυρούμενη σχέση μεταξύ των νευρώνων και των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος», λέει ο Movahedi, ο οποίος δεν συμμετείχε σε αυτό το έργο.

Η Rolls υποψιάζεται ότι, στους οργανισμούς εξελίχθηκαν τέτοιες ανοσολογικές «αναμνήσεις» επειδή είναι επωφελείς, προετοιμάζοντας το ανοσοποιητικό σύστημα σε καταστάσεις όπου το σώμα μπορεί να συναντήσει παθογόνα.

Προσθέτει ότι σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορούν αντ ‘αυτού να είναι δυσπροστατευτικές — όταν το σώμα προβλέπει μια λοίμωξη και τοποθετεί μια περιττή ανοσολογική απόκριση, προκαλώντας παράπλευρες απώλειες.

«Αυτό το μονοπάτι μπορεί να βοηθήσει να εξηγήσει πώς οι ψυχολογικές καταστάσεις μπορούν να επηρεάσουν την ανοσολογική απόκριση, παρέχοντας έναν πιθανό μηχανισμό για πολλές ψυχοσωματικές διαταραχές», σύμφωνα με τη Rolls.

Θα μπορούσε επίσης να εμπνεύσει και θεραπείες. Η Rolls και η ομάδα της διαπίστωσαν ότι ο αποκλεισμός της δραστηριότητας αυτών των νευρώνων που σχετίζονται με φλεγμονή μείωσε τη φλεγμονή σε ποντίκια με κολίτιδα.

Η ομάδα της ελπίζει να μεταφράσει αυτά τα ευρήματα στον άνθρωπο και εξετάζει κατά πόσον η αναστολή της δραστηριότητας χρησιμοποιώντας μη επεμβατική διέγερση του εγκεφάλου μπορεί να βοηθήσει στην ανακούφιση των συμπτωμάτων σε άτομα με νόσο του Crohn και ψωρίαση – διαταραχές που μεσολαβούν από το ανοσοποιητικό σύστημα. Αυτό το έργο βρίσκεται σε πρώιμο στάδιο, λέει η Rolls, «αλλά θα είναι πολύ ωραίο αν λειτουργήσει».

Άλλες ομάδες διερευνούν πώς ο εγκέφαλος ελέγχει το ανοσοποιητικό σύστημα. Η ομάδα του Choi εντοπίζει τους συγκεκριμένους νευρώνες και κυκλώματα που διαμορφώνουν την ανοσολογική απόκριση.

Μια μέρα, ελπίζει να είναι σε θέση να δημιουργήσει έναν ολοκληρωμένο χάρτη των αλληλεπιδράσεων μεταξύ του εγκεφάλου και του ανοσοποιητικού συστήματος, περιγράφοντας τα κύτταρα, τα κυκλώματα και τους μοριακούς αγγελιοφόρους που είναι υπεύθυνοι για την επικοινωνία και προς τις δύο κατευθύνσεις – και συνδέοντάς τα με συμπεριφορικές ή φυσιολογικές αναγνώσεις.

Μία από τις μεγαλύτερες προκλήσεις τώρα είναι να επηρεάσουμε τους πληθυσμούς των κυττάρων που εμπλέκονται σε αυτές τις μυριάδες λειτουργίες. Για να το αντιμετωπίσουν, ορισμένοι ερευνητές διερευνούν πώς αυτά τα κύτταρα διαφέρουν σε μοριακό επίπεδο, αλληλουχώντας γονίδια σε μεμονωμένα κύτταρα.

Αυτό έχει αποκαλύψει ένα υποσύνολο μικρογλοίας που σχετίζεται με νευροεκφυλιστική ασθένεια, για παράδειγμα. «Η κατανόηση του τρόπου με τον οποίο αυτά τα κύτταρα μικρογλοίας λειτουργούν διαφορετικά από τους υγιείς ομολόγους τους θα είναι χρήσιμη στην ανάπτυξη θεραπειών», λέει ο Stevens. «Θα μπορούσαν επίσης να χρησιμοποιηθούν ως δείκτες για την παρακολούθηση της εξέλιξης μιας ασθένειας ή της αποτελεσματικότητας των θεραπειών», προσθέτει.

Οι ερευνητές έχουν ήδη αρχίσει να χρησιμοποιούν αυτές τις γνώσεις για το ανοσοποιητικό οικοσύστημα μέσα και γύρω από τον εγκέφαλο. Η ομάδα της Schwartz, για παράδειγμα, αναζωογονεί το ανοσοποιητικό σύστημα με την ελπίδα να καταπολεμήσει τη νόσο του Αλτσχάιμερ.

Αυτό το έργο έχει ανοίξει νέους δρόμους για θεραπευτικές αγωγές, ιδιαίτερα για νευροεκφυλιστικές παθήσεις, λέει η Schwartz. «Είναι μια συναρπαστική στιγμή στην ιστορία της έρευνας εγκεφάλου.»
 
Βιβλιογραφία

1.      Shirai, Y. Jap. Med. World 1, 14–15 (1921).
2.      Mascagni, P. Vasorum Lymphaticorum Corporis Humani Historia et Ichnographia (Pazzini Carli, 1787).
3.      Moalem, G. et al. Nature Med. 5, 49–55 (1999).
4.      Beers, D. R., Henkel, J. S., Zhao, W., Wang, J. & Appel, S. H. Proc. Natl Acad. Sci. USA 105, 15558–15563 (2008).
5.      Gate, D. et al. Nature 577, 399–404 (2020).
6.      Baruch, K. et al. Nature Med. 22, 135–137 (2016).
7.      Cugurra, A. et al. Science 373, eabf7844 (2021).
8.      Mazzitelli, J. A. et al. Nature Neurosci. 25, 555–560 (2022).
9.      Louveau, A. et al. Nature 523, 337–341 (2015).
10.  Filiano, A. J. et al. Nature 535, 425–429 (2016).
11.  Pasciuto, E. et al. Cell 182, 625–640 (2020).
12.  Krueger, J. M., Walter, J., Dinarello, C. A., Wolff, S. M. & Chedid, L. Am. J. Physiol. 246, R994–R999 (1984).
13.  Salvador, A. F., de Lima, K. A. & Kipnis, J. Nature Rev. Immunol. 21, 526–541 (2021).
14.  Choi, G. B. et al. Science 351, 933–939 (2016).
15.  Ader, R. & Cohen, N. Psychosom. Med. 37, 333–340 (1975).
16.  Ben-Shaanan, T. L. et al. Nature Commun. 9, 2723 (2018).
17.  Koren, T. et al. Cell 184, 5902–5915 (2021).