Παναγιώτης Νάνος, Βιολόγος, Παθοφυσιολόγος Bsc, Msc

1. Εισαγωγή

Τα μιτοχόνδρια είναι κυτταρικά οργανίδια τα οποία περιβάλλονται από διπλή μεμβράνη και τα  συναντάμε στα φυτικά και ζωικά κύτταρα εκτός από τα προκαρυωτικά κύτταρα (βακτήρια). Ωστόσο υπάρχουν και ευκαρυωτικά κύτταρα χωρίς μιτοχόνδρια (π.χ. ορισμένα πρωτόζωα).  Τα μιτοχόνδρια αποτελούν το κεντρικό σταθμό παραγωγής ενέργειας του κυττάρου και αποκαλούνται συχνά και «εργοστάσια του κυττάρου (4)». Στα μιτοχόνδρια η ενέργεια που παράγεται μέσω των μεταβολικών αντιδράσεων αποθηκεύεται με τη μορφή ΑΤΡ (Τριφωσφορική αδενοσίνη) που στη συνέχεια μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε διάφορες κυτταρικές δραστηριότητες (1).

2. Δομή

Τα μιτοχόνδρια παρουσιάζουν διαφορα σχήματα (επίμηκες, σφαιρικό ή ωοειδές) και διαστάσεις που είναι σε συνάρτηση με τις διαφορετικές λειτουργικές στιγμές του κυττάρου. Επίσης ο αριθμός των μιτοχονδρίων είναι σε συνάρτηση με τις ενεργειακές κυτταρικές ανάγκες.

Σε ένα φυσιολογικό κύτταρο βρίσκονται από 1000 έως 2000 μιτοχόνδρια ωστόσο στο ωοκύτταρο ορισμένων ζωικών ειδών μπορεί να αριθμούν στις 30.000 μιτοχόνδρια (1). Πιο ειδικά τα μιτοχόνδρια σε μεγάλη ποσότητα εμφανίζονται σε κύτταρα με υψηλές απαιτήσεις σε ενέργεια (μυϊκά κύτταρα, νευρικά κύτταρα, κύτταρα των αισθητηρίων οργάνων, ωάρια, κ.λπ.). Στα μυϊκά κύτταρα της καρδιάς, έχουμε ένα ποσοστό μιτοχονδρίων του 36%. Ευκαρυωτικά κύτταρα, που θα χάσουν τα μιτοχόνδριά τους, δεν μπορούν πλέον να αναζωογονηθούν. (2)

Τα μιτοχόνδρια περιβάλλονται από δύο μεμβράνες, την εξωτερική και την εσωτερική. Η εξωτερική τους μεμβράνη είναι λεία, έχει κυλινδρικό σχήμα και δεν φέρει οξυσώματα. Περιέχει συγκεκριμένες πρωτεΐνες, τις πορίνες που επιτρέπουν την διέλευση ακόμα και μεγάλων μορίων.

Αντίθετα ορισμένα μόνο μόρια μπορούν να μεταφερθούν διαμέσου της εσωτερικής μεμβράνης. Η εσωτερική μεμβράνη είναι αναδιπλωμένη, σχηματίζει πολυάριθμες δισκοειδείς ή δακτυλιοειδείς πτυχώσεις και φέρει οξυσώματα που αποτελούνται από πολυενζυμικά συστήματα τα οποία και ευθύνονται για τη φωσφορυλίωση και την αναπνευστική αλυσίδα. Ο ενδιάμεσος χώρος μεταξύ των δύο μεμβρανών ονομάζεται διαμεμβρανικό διάστημα ή μεσομεμβρανικός χώρος του μιτοχονδρίου. Ο χώρος αυτός πληρούται υπό υγρού που χρησιμεύει στη λειτουργική επικοινωνία των δύο μεμβρανών.

Ο χώρος που περιβάλλεται από την εσωτερική μεμβράνη ονομάζεται μήτρα ή στρώμα, κατ’ αναλογία με το στρώμα του χλωροπλάστη. Ο χώρος αυτός είναι μια γέλη μεγάλου ιξώδους που περιέχει πρωτεϊνικά μόρια με ενζυμική δραστηριότητα για την οξείδωση των λιπαρών οξέων και για την λειτουργικότητα του κύκλου του krebs,

Επίσης περιέχει μόρια μιτοχονδριακού DNA, τρεις τάξεις RNA (mRNA,tRNA,rRNA),  τα πολυάριθμα ένζυμα που καταλύουν τις μεταβολικές αντιδράσεις που λαμβάνουν χώρα στο μιτοχόνδριο όπως τα ένζυμα DNA πολυμεράση, αμινοάκυλο-RNA συνθετάση, RNA-πολυμεράση και τα μιτοχονδριακά ριβοσώματα. Είναι χώρος με μεγάλη εξειδίκευση, αφού διαφέρει σημαντικά, από χημική άποψη, από το κυτταρόπλασμα. (1),(2).

3. Ρόλος

Ο ρόλος των μιτοχονδρίων είναι η εξασφάλιση ενέργειας και η απενεργοποίηση των κατά διάφορους τρόπους εξω- αλλά και ένδοξενοβιοτικών.

Τα μιτοχόνδρια χρησιμοποιούνται από τα κύτταρα για τον μεταβολισμό των βιολογικών μακρομορίων που προσλαμβάνουν οι οργανισμοί με τις τροφές. Έτσι, με τη βοήθεια των μιτοχονδρίων τα κύτταρα διασπούν τους υδατάνθρακες και τα λίπη, συνθέτοντας μόρια τριφωσφορικής αδενοσίνης, μέσω της διαδικασίας της οξειδωτικής φοσφορυλίωσης.

Η διαδικασία αυτή είναι αερόβια και συντελείται διαμέσου ενός πολύπλοκου διαμεμβρανικού ενζύμου που βρίσκεται στην εσωτερική μεμβράνη του μιτοχονδρίου και ονομάζεται ATP συνθετάση.(2)

Στην πραγματικότητα η διαδικασία παραγωγής ενέργειας είναι πολύ περίπλοκη. Αρχικά τα μόρια των τροφών, αφού διασπαστούν στα μονομερή τους (δηλαδή οι πολυσακχαρίτες σε μεμονωμένα σάκχαρα όπως η γλυκόζη, τα λίπη σε λιπαρά οξέα και οι πρωτεΐνες σε αμινοξέα) εισάγονται στα κύτταρα.

Εκεί τα λιπαρά οξέα εισάγονται κατευθείαν στα μιτοχόνδρια, ενώ τα σάκχαρα εισέρχονται σε μία ακολουθία δέκα διαδοχικών αντιδράσεων, τη γλυκόλυση.

Αποτέλεσμα της γλυκόλυσης είναι η παραγωγή ενός μορίου του πυροσταφυλικού, το οποίο εισάγεται στα μιτοχόνδρια, ενώ παράλληλα παράγονται μικρές ποσότητες ATP και NADH, ενός άλλου ενεργοποιημένου μορίου φορέα.

Εκεί το πυροσταφυλικό μετατρέπεται ενζυμικά σε ακετυλοσυνένζυμο Α (ακέτυλοCo-A) και έτσι ξεκινάει μια κυκλική αλληλουχία αντιδράσεων, ο κύκλος του κιτρικού οξέος (2). Επειδή δίνουν 30 μόρια ATP ανά μόριο γλυκόζης σε αντίθεση με τα 2 μόρια ATP που παράγονται από τη γλυκόλυση, τα μιτοχόνδρια είναι βασικά σε όλους τους ανώτερους οργανισμούς για τη διατήρηση της ζωής (5).

4. Μιτοχονδριακή γενετική

Η ανθρώπινη μιτοχονδριακή γενετική (Human mitochondrial genetics) είναι η μελέτη της γενετικής του ανθρώπινου μιτοχονδριακού DNA (mtDNA ή mDNA). Τα μιτοχόνδρια είναι ημιαυτόνομα οργανίδια και διαθέτουν δικό τους DNA, έτσι ώστε να μπορούν να αναπαράγονται χωρίς να χρειάζεται να διαιρεθεί το κύτταρο.

Το μιτοχονδριακό DNA ανακαλύφθηκε τη δεκαετία του 1960 από τους Margit M. K. Nass και Sylvan Nass με ηλεκτρονική μικροσκοπία ως ευαίσθητα σε DNase νήματα μέσα στα μιτοχόνδρια και από τους Ellen Haslbrunner, Hans Tuppy και Gottfried Schatz με βιοχημικές αναλύσεις σε πολύ καθαρισμένα μιτοχονδριακά κλάσματα. (3).

Το mtDNA ή mDNA – είναι δίκλωνο κυκλικό και είναι τοποθετημένο στις εσοχές που δημιουργεί η εσωτερική μεμβράνη. Το μιτοχονδριακό DNA είναι μόνο ένα μικρό μέρος του DNA σε ένα ευκαρυωτικό κύτταρο (το μεγαλύτερο μέρος του DNA μπορεί να βρεθεί στον πυρήνα των κυττάρων και, σε φυτά και φύκια, επίσης σε πλασμίδια όπως οι χλωροπλάστες). (3).

Το μιτοχονδριακό γονιδίωμα αποτελείται συνήθως από ένα μόνο «χρωμόσωμα». Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων (όπως και του ανθρώπου) το μιτοχονδριακό γονιδίωμα είναι ένα κυκλικό, υπερελικωμένο μόριο. (4).

Το πυρηνικό και το μιτοχονδριακό DNA πιστεύεται ότι είναι χωριστής εξελικτικής προέλευσης, με το mtDNA να προέρχεται από τα κυκλικά γονιδιώματα των βακτηρίων που κατακλύστηκαν από τους πρώτους προγόνους των σημερινών ευκαρυωτικών κυττάρων. Αυτή η θεωρία ονομάζεται ενδοσυμβιωτική θεωρία.

Στα κύτταρα των υφιστάμενων οργανισμών, η συντριπτική πλειονότητα των πρωτεϊνών που υπάρχουν στα μιτοχόνδρια (που αριθμούν περίπου 1500 διαφορετικούς τύπους στα θηλαστικά) κωδικοποιούνται από το πυρηνικό DNA, αλλά τα γονίδια για ορισμένα, αν όχι τα περισσότερα, πιστεύεται ότι είχαν αρχικά ήταν βακτηριακής προέλευσης, από τότε μεταφέρθηκε στον ευκαρυωτικό πυρήνα κατά την εξέλιξη.

Οι λόγοι για τους οποίους τα μιτοχόνδρια έχουν διατηρήσει ορισμένα γονίδια συζητούνται. Η ύπαρξη σε ορισμένα είδη οργανοκυττάρων που προέρχονται από μιτοχόνδρια και δεν έχουν γονιδίωμα υποδηλώνει ότι είναι δυνατή η πλήρης απώλεια γονιδίων και η μεταφορά μιτοχονδριακών γονιδίων στον πυρήνα έχει αρκετά πλεονεκτήματα.

Η δυσκολία στόχευσης προϊόντων υδρόφοβων πρωτεϊνών που παράγονται εξ αποστάσεως στο μιτοχόνδριο είναι μια υπόθεση για το γιατί ορισμένα γονίδια διατηρούνται στο mtDNA. Η συγκατοίκηση για τη ρύθμιση της οξειδοαναγωγής είναι άλλη, αναφέροντας την επιθυμία του τοπικού ελέγχου των μιτοχονδριακών μηχανημάτων. Η πρόσφατη ανάλυση ενός ευρέος φάσματος γονιδιωμάτων mtDNA υποδηλώνει ότι και τα δύο αυτά χαρακτηριστικά μπορεί να υπαγορεύουν τη διατήρηση των μιτοχονδριακών γονιδίων. (3).

Στον άνθρωπο το μιτοχονδριακό DNA περιλαμβάνει σχετικά λίγα γονίδια. Ο μεγαλύτερος αριθμός των πρωτεϊνών που απαιτούνται για την λειτουργία του οργανιδίου κωδικοποιείται από γονίδια του DNA του πυρήνα. Ωστόσο σοβαρές ασθένειες οφείλονται σε μεταλλάξεις μιτοχονδριακών γονιδίων. Οι ασθένειες αυτές προκαλούν διάφορες μορφές μυικής δυστροφίας, αφού το μιτοχόνδριο είναι το κέντρο παραγωγής ΑΤΡ του κυττάρου. (2).

Κάθε μιτοχόνδριο περιέχει 2 έως δέκα αντίγραφα του κυκλικού αυτού μορίου DNA. Επίσης υπάρχει ένα ολοκληρωμένο σύστημα έκφρασης των γονιδίων που περιλαμβάνει ριβοσώματα και άλλες πρωτεΐνες που είναι απαραίτητες γι’ αυτήν την λειτουργία (2).

Το ανθρώπινο μιτοχονδριακό DNA ήταν το πρώτο σημαντικό μέρος του ανθρώπινου γονιδιώματος που προσδιορίστηκε. Αυτή η αλληλουχία αποκάλυψε ότι το ανθρώπινο mtDNA σχηματίζει κλειστά κυκλικά μόρια που περιλαμβάνει 16.569 ζεύγη βάσεων DNA με καθένα από αυτά τα μόρια να περιέχει κανονικά ένα πλήρες σύνολο μιτοχονδριακών γονιδίων και το mtDNA κωδικοποιεί 13 πρωτεΐνες. Κάθε ανθρώπινο μιτοχόνδριο περιέχει, κατά μέσο όρο, περίπου 5 τέτοια μόρια mtDNA, με το εύρος της ποσότητας να είναι μεταξύ 1 και 15.

Κάθε ανθρώπινο κύτταρο περιέχει περίπου 100 μιτοχόνδρια, δίνοντας έναν συνολικό αριθμό μορίων mtDNA ανά ανθρώπινο κύτταρο περίπου 500. Δεδομένου ότι το mtDNA των ζώων εξελίσσεται ταχύτερα από τους πυρηνικούς γενετικούς δείκτες, αντιπροσωπεύει τη βάση της φυλογενετικής και της εξελικτικής βιολογίας. Επιτρέπει επίσης την εξέταση της συγγένειας των πληθυσμών, και έτσι έχει γίνει σημαντική στην ανθρωπολογία και τη βιογεωγραφία (3),(5).

Το ανθρώπινο μιτοχονδριακό γονιδίωμα είναι το σύνολο των κληρονομικών πληροφοριών που περιέχονται στα ανθρώπινα μιτοχόνδρια. Το μιτοχονδριακό DNA (mtDNA) δεν μεταδίδεται μέσω του πυρηνικού DNA (nDNA).

Στους ανθρώπους, όπως και στους περισσότερους πολυκύτταρους οργανισμούς, το μιτοχονδριακό DNA κληρονομείται μόνο από το μητρικό ωάριο. Αυτό συμβαίνει επειδή το μαστίγιο του σπερματοζωαρίου, το οποίο φέρει τη συντριπτική πλειονότητα των μιτοχονδρίων του, δεν εισέρχεται στο ωάριο κατά τη γονιμοποίηση .

Υπάρχουν θεωρίες, όμως, ότι μπορεί να συμβεί σε συγκεκριμένες περιστάσεις πατρική μεταβίβαση mtDNA στους ανθρώπους. (1),(5). Σε εξαιρετικές περιπτώσεις, τα ανθρώπινα μωρά μερικές φορές κληρονομούν το mtDNA τόσο από τους πατέρες τους όσο και από τις μητέρες τους με αποτέλεσμα την ετεροπλάσμωση mtDNA. (3).

Η μιτοχονδριακή κληρονομικότητα είναι συνεπώς μη μεντελική, επειδή η μεντελική κληρονομικότητα στηρίζεται στο ότι το μισό του γενετικού υλικού του γονιμοποιημένου ωαρίου (ζυγωτού) προέρχεται από κάθε γονέα. (5).

4.1 Μορφές κληρονομικότητας

Λόγω των περίπλοκων οδών με τους οποίους “επικοινωνούν” και αλληλοεπιδρούν το μιτοχονδριακό και το πυρηνικό DNA, ακόμα και φαινομενικά απλή κληρονομικότητα είναι δύσκολο να διαγνωστεί.

Μετάλλαξη στο μιτοχονδριακό DNA μπορεί να αλλάξει πρωτεΐνες που ρυθμίζουν (με αύξηση ή μείωση) την παραγωγή μιας άλλης συγκεκριμένης πρωτεΐνης στα μιτοχόνδρια ή στο κυτόπλασμα· αυτό μπορεί να οδηγήσει σε ελαφριά, εάν υπάρχουν, εμφανή συμπτώματα.

Εξάλλου, κάποιες καταστροφικές μεταλλάξεις του mtDNA είναι εύκολο να διαγνωστούν λόγω της εκτεταμένης βλάβης σε μυϊκούς, νευρικούς και/ή ηπατικούς ιστούς (μεταξύ άλλων ιστών υψηλής ενέργειας και εξαρτώμενων από τον μεταβολισμό) και επειδή υπάρχουν στη μητέρα και σε όλους τους απογόνους.

Ο αριθμός των προσβαλλομένων μορίων mtDNA που κληρονομούνται από έναν συγκεκριμένο απόγονο μπορεί να ποικίλει πολύ επειδή

  • τα μιτοχόνδρια στο γονιμοποιημένο ωοκύτταρο θα είναι αυτά που θα έχει η νέα ζωή για να ξεκινήσει (από πλευράς mtDNA),
  • ο αριθμός των επηρεαζόμενων μιτοχονδρίων διαφέρει από κύτταρο (σε αυτήν την περίπτωση, το γονιμοποιημένο ωοκύτταρο) σε κύτταρο, ανάλογα με τον αριθμό που κληρονομείται από το μητρικό του κύτταρο και από περιβαλλοντικούς παράγοντες που μπορεί να ευνοούν μεταλλαγμένο ή μιτοχονδριακό DNA άγριου τύπου,
  • ο αριθμός των μορίων mtDNA στα μιτοχόνδρια ποικίλει από περίπου δύο έως δέκα.

Είναι δυνατό, ακόμα και για δίδυμα, το ένα μωρό να πάρει περισσότερα από τα μισά μεταλλαγμένα μόρια mtDNA, ενώ το άλλο μωρό να πάρει μόνο ένα μικρό κλάσμα των μεταλλαγμένων μορίων mtDNA ως προς τον άγριο τύπο (ανάλογα με το πώς διαχωρίζονται τα δίδυμα μεταξύ τους και το πόσα μεταλλαγμένα μιτοχόνδρια συμβεί να υπάρχουν σε κάθε πλευρά της διαίρεσης). Σε λίγες περιπτώσεις, κάποια μιτοχόνδρια από το σπερματικό κύτταρο εισέρχεται στο ωοκύτταρο, αλλά τα πατρικά μιτοχόνδρια αποσυντίθενται ενεργά. (5).

4.2. Ευαισθησία – Βλάβες

Το mtDNA δεν συσσωρεύει οξειδωτική βασική βλάβη από το πυρηνικό DNA. Έχει αναφερθεί ότι τουλάχιστον ορισμένοι τύποι οξειδωτικών βλαβών DNA επιδιορθώνονται πιο αποτελεσματικά στα μιτοχόνδρια από ό, τι στον πυρήνα.

Το mtDNA συσκευάζεται με πρωτεΐνες που φαίνεται να είναι τόσο προστατευτικές όσο οι πρωτεΐνες της πυρηνικής χρωματίνης. Επιπλέον, τα μιτοχόνδρια ανέπτυξαν έναν μοναδικό μηχανισμό που διατηρεί την ακεραιότητα του mtDNA μέσω της αποδόμησης των υπερβολικά κατεστραμμένων γονιδιωμάτων, ακολουθούμενη από την αντιγραφή του ανέπαφου / επιδιορθωμένου mtDNA.

Αυτός ο μηχανισμός δεν υπάρχει στον πυρήνα και ενεργοποιείται από πολλαπλά αντίγραφα mtDNA που υπάρχουν στα μιτοχόνδρια. Το αποτέλεσμα της μετάλλαξης στο mtDNA μπορεί να είναι μια αλλαγή στις οδηγίες κωδικοποίησης για ορισμένες πρωτεΐνες, οι οποίες μπορεί να έχουν επίδραση στον μεταβολισμό του οργανισμού και / ή την καταλληλότητα. (3)

Το μιτοχονδριακό DNA είναι ευπαθές σε βλάβες από ελεύθερες χημικές ρίζες από σφάλματα που συμβαίνουν κατά την παραγωγή του ATP μέσω της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων.

Αυτά τα σφάλματα μπορεί να προκληθούν από γενετικές διαταραχές, καρκίνο και διακυμάνσεις της θερμοκρασίας. Αυτές οι ρίζες μπορεί να βλάψουν τα μόρια mtDNA ή να τα αλλάξουν, καθιστώντας δύσκολη την αναπαραγωγή τους από τη μιτοχονδριακή πολυμεράση.

Και στις δυο περιπτώσεις μπορεί να οδηγήσουν σε διαγραφές, αναδιατάξεις και άλλες μεταλλάξεις. Πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι τα μιτοχόνδρια έχουν ένζυμα που επιδιορθώνουν το mtDNA και μεταλλάξεις που μπορούν να συμβούν λόγω των ελευθέρων ριζών.

Πιστεύεται ότι μια ανασυνδυασμάση του DNA που βρέθηκε σε κύτταρα θηλαστικών εμπλέκεται επίσης σε μια επισκευαστική διεργασία ανασυνδυασμού. Οι διαγραφές και οι μεταλλάξεις λόγω των ελευθέρων ριζών έχουν συσχετιστεί με τη διεργασία της γήρανσης.

Πιστεύεται ότι οι ελεύθερες ρίζες προκαλούν μεταλλάξεις που οδηγούν σε μεταλλαγμένες πρωτεΐνες, που με τη σειρά τους οδηγούν σε περισσότερες ρίζες. Αυτή η διαδικασία παίρνει πολλά χρόνια και συνδέεται με κάποιες διεργασίες γήρανσης που εμπλέκονται σε οξυγονοεξαρτώμενους ιστούς όπως ο εγκέφαλος, η καρδιά, οι μύες και οι νεφροί.

Τέτοιες αυτόματες διεργασίες είναι πιθανές αιτίες εκφυλιστικών ασθενειών περιλαμβανομένων της νόσου του Πάρκινσον, της νόσου Αλτσχάιμερ και της στεφανιαίας καρδιακής νόσου. (2).

4.3 Εμφάνιση μιτοχονδριακών Ασθένειων

Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Μιτοχονδριακών Νοσημάτων (UMDF), μιτοχονδριακή ασθένεια ορίζεται η ανικανότητα των μιτοχονδρίων να μετατρέψουν την τροφή και το οξυγόνο σε ενέργεια. Αυτή η ανωμαλία έχει ως αποτέλεσμα να αλλοιωθούν κάποια κύτταρα και να οδηγηθούν σε κυτταρικό θάνατο.

Όταν επαναλαμβάνεται η διαδικασία αυτή σε ολόκληρο το σώμα , τα συστήματα του οργανισμού υπολειτουργούν και τελικά σταματούν να λειτουργούν. Η δυσλειτουργία του μιτοχονδρίου μπορεί να οφείλεται είτε σε μεταλλάξεις του πυρηνικού γονιδιώματος, είτε του μιτοχονδριακού. Είναι πλέον γνωστό ότι κάθε 30 λεπτά ένα παιδί που γεννιέται, θα αποκτήσει μιτοχονδριακή ασθένεια έως την ηλικία των 10 ετών (6).

Στην εποχή του 19ου με 20ου αιώνα ξεκίνησαν οι πρώτες αναφορές για ανθρώπινες ασθένειες, που σχετίζοντανμε μεταλλάξεις στο μιτοχονδριακό γονιδίωμα [7]. Σήμερα, είναι ευρέως γνωστό ότι οι ασθένειες που οφείλονται σε μεταλλάξεις του mtDNA συνδέονται με προβλήματα στην αναπνευστική αλυσίδα και ποικίλουν από σχετικά ελαφριάς μορφής (Κώφωση και διαβήτης τύπου 2) έως και περίπλοκα πολυσυστημικά σύνδρομα [8].

Οι μεταλλάξεις του μιτοχονδριακού DNA μπορούν να οδηγήσουν σε διάφορες ασθένειες, όπως δυσανεξία στην άσκηση και σύνδρομο Kearns – Sayre (KSS), το οποίο προκαλεί σε ένα άτομο να χάσει την πλήρη λειτουργία της καρδιάς, των ματιών και των μυϊκών κινήσεων. Ορισμένα στοιχεία δείχνουν ότι μπορεί να συμβάλλουν σημαντικά στη διαδικασία γήρανσης και στις παθολογίες που σχετίζονται με την ηλικία.

Ιδιαίτερα στο πλαίσιο της νόσου, η αναλογία των μεταλλαγμένων μορίων mtDNA σε ένα κύτταρο ονομάζεται ετεροπλάσματα. Οι κατανομές ετεροπλασμάτων εντός κυττάρου και μεταξύ κυττάρων υπαγορεύουν την έναρξη και τη σοβαρότητα της νόσου και επηρεάζονται από πολύπλοκες στοχαστικές διεργασίες εντός του κυττάρου και κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης. Οι μεταλλάξεις στα μιτοχονδριακά tRNAs μπορεί να ευθύνονται για σοβαρές ασθένειες όπως τα σύνδρομα MELAS και MERRF.

Οι μεταλλάξεις στα πυρηνικά γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που χρησιμοποιούν τα μιτοχόνδρια μπορούν επίσης να συμβάλουν σε μιτοχονδριακά νοσήματα. Αυτές οι ασθένειες δεν ακολουθούν τα πρότυπα μιτοχονδριακής κληρονομιάς, αλλά ακολουθούν τα πρότυπα της Μεντελικής κληρονομικότητας (3).

Οι μιτοχονδριακές ασθένειες κυμαίνονται ως προς τη σοβαρότητά τους από ασυμπτωματικές μέχρι μοιραίες και κατά κανόνα οφείλονται σε κληρονομούμενες παρά σε αποκτούμενες μεταλλάξεις του μιτοχονδριακού DNA.

Μια δεδομένη μιτοχονδριακή μετάλλαξη μπορεί να προκαλέσει διάφορες ασθένειες ανάλογα με τη σοβαρότητα του προβλήματος στα μιτοχόνδρια και τον ιστό στον οποίο βρίσκονται τα επηρεαζόμενα μιτοχόνδρια.

Αντίστροφα, αρκετές διαφορετικές μεταλλάξεις μπορεί να εμφανίζονται ως η ίδια ασθένεια. Αυτός ο σχεδόν ασθενοεξαρτώμενος χαρακτήρας των μιτοχονδριακών ασθενειών τις καθιστά πολύ δύσκολες στην ακριβή αναγνώριση, διάγνωση και αντιμετώπιση.

Μερικές ασθένειες παρατηρούνται ακόμα και πριν τη γέννηση (πολλές από αυτές προκαλούν τον θάνατο), ενώ άλλες δεν εμφανίζονται μέχρι την όψιμη ενηλικίωση (διαταραχές όψιμης εμφάνισης (late-onset disorders).

Αυτό συμβαίνει επειδή ο αριθμός των μεταλλάξεων ως προς τον άγριο τύπο των μιτοχονδρίων ποικίλει μεταξύ κυττάρων και ιστών και μεταβάλλεται διαρκώς. Επειδή τα κύτταρα έχουν πολλά μιτοχόνδρια, διαφορετικά μιτοχόνδρια στο ίδιο κύτταρο μπορεί να έχουν παραλλαγές του mtDNA. Αυτή η κατάσταση αναφέρεται ως ετεροπλασμία.

Όταν ένας συγκεκριμένος ιστός φτάνει σε έναν συγκεκριμένη αναλογία μεταλλάγματος ως προς τα μιτοχόνδρια άγριου τύπου, θα εμφανιστεί η ασθένεια. Η αναλογία ποικίλλει από άτομο σε άτομο και από ιστό σε ιστό (ανάλογα με την ειδική ενέργειά του, το οξυγόνο και τις απαιτήσεις μεταβολισμού, καθώς και τα αποτελέσματα της συγκεκριμένης μετάλλαξης).

Οι μιτοχονδριακές ασθένειες είναι πολυάριθμες και διαφορετικές. Πέρα από τις ασθένειες που προκαλούνται από ανωμαλίες στο μιτοχονδριακό DNA, σε πολλές ασθένειες υπάρχει η υποψία ότι σχετίζονται μερικώς με μιτοχονδριακές δυσλειτουργίες, όπως ο διαβήτης, μορφές καρκίνου και καρδιαγγειακές ασθένειες, γαλακτική οξέωση (lactic acidosis), συγκεκριμένες μορφές μυοπάθειας, η οστεοπόρωση, η νόσος Αλτσχάιμερ, η νόσος του Πάρκινσον, το εγκεφαλικό επεισόδιο, η ανδρική στειρότητα και οι οποίες πιστεύεται ότι παίζουν ρόλο στη γήρανση (2).

4.3.1 Νευροεκφυλιστικές ασθένειες

Η αυξημένη βλάβη του mtDNA είναι ένα χαρακτηριστικό πολλών νευροεκφυλιστικών ασθενειών. Οι εγκέφαλοι ατόμων με νόσο του Αλτσχάιμερ έχουν αυξημένα επίπεδα οξειδωτικής βλάβης DNA τόσο στο πυρηνικό DNA όσο και στο mtDNA, αλλά το mtDNA έχει περίπου 10 φορές υψηλότερα επίπεδα από το πυρηνικό DNA.

Έχει προταθεί ότι τα ηλικιωμένα μιτοχόνδρια είναι ο κρίσιμος παράγοντας για την προέλευση του νευροεκφυλισμού στη νόσο του Alzheimer. Στη νόσο του Huntington, η μεταλλαγμένη πρωτεΐνη Hunt προκαλεί μιτοχονδριακή δυσλειτουργία που περιλαμβάνει αναστολή της μεταφοράς μιτοχονδριακών ηλεκτρονίων, υψηλότερα επίπεδα ειδών αντιδραστικού οξυγόνου και αυξημένο οξειδωτικό στρες.

Η μεταλλαγμένη πρωτεΐνη αυτή προάγει την οξειδωτική βλάβη στο mtDNA, καθώς και στο πυρηνικό DNA, που μπορεί να συμβάλει στην παθολογία της νόσου του Huntington.

Το προϊόν οξείδωσης DNA 8-οξογουανίνη (8-oxoG) είναι ένας καθιερωμένος δείκτης οξειδωτικής βλάβης του DNA. Σε άτομα με αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS), τα ένζυμα που συνήθως επιδιορθώνουν βλάβες DNA 8-oxoG στο mtDNA των κινητικών νευρώνων του νωτιαίου μυελού είναι μειωμένες. Έτσι, οξειδωτική βλάβη στο mtDNA των κινητικών νευρώνων μπορεί να είναι ένας σημαντικός παράγοντας στην αιτιολογία του ALS. (3).

4.3.2 Άλλες ασθένειες που συνδέονται με μιτοχονδριακές δυσλειτουργίες

Εκτός από τις πρωταρχικές μιτοχονδριακές ασθένειες που είναι αποτέλεσμα συγκεκριμένων μεταλλαγών, οι βλάβες στα μιτοχόνδρια συνδέονται δευτερογενώς με νευροεκφυλιστικές και μεταβολικές νόσους [9].

Το γεγονός αυτό γίνεται εύκολα αντιληπτό αναλογίζοντας την υψηλή ενεργειακή ανάγκη των νευρώνων. Πιο συγκεκριμένα, τα προβλήματα στις μιτοχονδριακές λειτουργίες και την μεταφορά των ηλεκτρονίων διαμέσου της αναπνευστικής αλυσίδας συσχετίζονται με ασθένειες όπως το Alzheimerκαι η νόσος Parkinson[10]. Βέβαια, στις δευτερογενείς κατατάσσονται και διαταραχές όπως ο σακχαρώδης διαβήτης, ο καρκίνος και τα αυτοάνοσα νοσήματα.

Όσον αφορά τα αυτοάνοσα νοσήματα, λαμβάνοντας υπόψη την προέλευση των μιτοχονδρίων και τις δομικές ομοιότητες τους με τα βακτήρια, οι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα ορισμένες φορές τα αντιλαμβάνεται ως επιβλαβείς ουσίες και προκαλεί αυτοάνοσες αποκρίσεις [11].

Τέλος αλλά εξίσου σημαντικό, πρόσφατη έρευνα έχει συσχετίσει την λοίμωξη από τον Covid19 με την μιτοχονδριακή λειτουργία στη σήψη. Ειδικότερα ελέγχεται η ανταπόκριση των μιτοχονδρίων στην έμφυτη ανοσολογική απάντηση, στην αντιγραφή του ιού, στην υπερφλεγμονώδη κατάσταση και τις οδούς HIFa/ Sirtuin. Τα αποτελέσματα έδειξαν, ότι ίσως η αλληλεπίδραση των μιτοχονδρίων με τον ίο προκαλεί την αναπαραγωγή και την αύξηση του ιικού φορτιού [12].

4.4 Συσχέτιση της σύνθεσης βάσης mtDNA με διάρκεια ζωής ζώου

Κατά την τελευταία δεκαετία, μια ισραηλινή ερευνητική ομάδα με επικεφαλής τον καθηγητή Vadim Fraifeld έδειξε ότι υπάρχουν ισχυροί και σημαντικοί συσχετισμοί μεταξύ της σύνθεσης βάσης mtDNA και της μέγιστης διάρκειας ζωής για συγκεκριμένα είδη ζώων.

Όπως αποδεικνύεται στην εργασία τους, η υψηλότερη περιεκτικότητα σε mtDNA γουανίνη + κυτοσίνη (GC%) συσχετίζεται στενά με μεγαλύτερες μέγιστες περιόδους ζωής στα ζωικά είδη.

Μια επιπρόσθετη παρατήρηση είναι ότι η συσχέτιση του mtDNA GC% με τη μέγιστη διάρκεια ζωής είναι ανεξάρτητη από τη γνωστή συσχέτιση μεταξύ του μεταβολικού ρυθμού των ζωικών ειδών και της μέγιστης διάρκειας ζωής.

Το mtDNA GC% και ο μεταβολικός ρυθμός ηρεμίας εξηγούν τις διαφορές στα μέγιστα διάρκεια ζωής των ζωικών ειδών με πολλαπλασιαστικό τρόπο (δηλαδή, μέγιστη διάρκεια ζωής ειδών = το μεταβολικό ρυθμό mtDNA GC% *). Για να υποστηρίξει την επιστημονική κοινότητα στη διεξαγωγή συγκριτικών αναλύσεων μεταξύ των χαρακτηριστικών mtDNA και της μακροζωίας μεταξύ των ζώων, δημιουργήθηκε μια ειδική βάση δεδομένων που ονομάστηκε MitoAge (3).

4.5 Γηρανση

Αν και η ιδέα είναι αμφιλεγόμενη, ορισμένα στοιχεία δείχνουν μια σχέση μεταξύ της γήρανσης και της δυσλειτουργίας του μιτοχονδριακού γονιδιώματος.

Στην ουσία, οι μεταλλάξεις στο mtDNA διαταράσσουν την προσεκτική ισορροπία της παραγωγής ειδών αντιδραστικού οξυγόνου (ROS) και την ενζυματική σάρωση-απενεργοποίηση των ROS (από ένζυμα όπως υπεροξείδιο δισμουτάση, καταλάση, υπεροξειδάση γλουταθειόνης και άλλα).

Ωστόσο, ορισμένες μεταλλάξεις που αυξάνουν την παραγωγή ROS (π.χ., μειώνοντας την αντιοξειδωτική άμυνα) στα σκουλήκια αυξάνουν, αντί να μειώνουν, τη μακροζωία τους. Επίσης, οι γυμνοί αρουραίοι, τα τρωκτικά περίπου του μεγέθους των ποντικών, ζουν περίπου οκτώ φορές περισσότερο από τα ποντίκια παρά το γεγονός ότι έχουν μειωθεί, σε σύγκριση με τα ποντίκια, αντιοξειδωτικές άμυνες και αυξημένη οξειδωτική βλάβη στα βιομόρια.

Κάποτε, θεωρήθηκε ότι υπήρχε ένας βρόχος θετικών σχολίων στην εργασία (ένας «φαύλος κύκλος»). Καθώς το μιτοχόνδριο DNA συσσωρεύει γενετική βλάβη που προκαλείται από τις ελεύθερες ρίζες, τα μιτοχόνδρια χάνουν τη λειτουργία τους και διαρρέουν τις ελεύθερες ρίζες στο κυτοσόλιο.

Η μείωση της μιτοχονδριακής λειτουργίας μειώνει τη συνολική μεταβολική απόδοση. Ωστόσο, αυτή η ιδέα διαψεύστηκε οριστικά όταν αποδείχθηκε ότι τα ποντίκια, τα οποία γενετικά τροποποιήθηκαν για να συσσωρεύσουν μεταλλάξεις mtDNA με επιταχυνόμενο ρυθμό γερνούν πρόωρα, αλλά οι ιστοί τους δεν παράγουν περισσότερο ROS, όπως προέβλεπε η υπόθεση «Vicious Cycle».

Υποστηρίζοντας τη σχέση μεταξύ μακροζωίας και μιτοχονδριακού DNA, μερικές μελέτες έχουν βρει συσχετίσεις μεταξύ βιοχημικών ιδιοτήτων του μιτοχονδριακού DNA και της μακροζωίας των ειδών. Διεξάγεται εκτεταμένη έρευνα για την περαιτέρω διερεύνηση αυτού του συνδέσμου και μεθόδων για την καταπολέμηση της γήρανσης.

4.6 Χρήση στην ταυτοποίηση

Σε αντίθεση με το πυρηνικό DNA, το οποίο κληρονομείται και από τους δύο γονείς και στα οποία τα γονίδια αναδιατάσσονται στη διαδικασία ανασυνδυασμού, συνήθως δεν υπάρχει αλλαγή στο mtDNA από γονέα σε απόγονο.

Παρόλο που το mtDNA ανασυνδυάζεται επίσης, το κάνει με αντίγραφα του ίδιου μιτοχονδρίου. Εξαιτίας αυτού και επειδή ο ρυθμός μετάλλαξης του mtDNA των ζώων είναι υψηλότερος από αυτόν του πυρηνικού DNA, το mtDNA είναι ένα ισχυρό εργαλείο για την παρακολούθηση της καταγωγής μέσω των θηλυκών (μητρικές γραμμές) και έχει χρησιμοποιηθεί σε αυτόν τον ρόλο για την παρακολούθηση της καταγωγής πολλών ειδών εκατοντάδων γενεών .

Ο γρήγορος ρυθμός μετάλλαξης (σε ζώα) καθιστά το mtDNA χρήσιμο για την αξιολόγηση γενετικών σχέσεων ατόμων ή ομάδων εντός ενός είδους και επίσης για τον εντοπισμό και τον ποσοτικό προσδιορισμό της φυλογενότητας (εξελικτικές σχέσεις · βλέπε φυλογενετική) μεταξύ διαφορετικών ειδών.

Για να γίνει αυτό, οι βιολόγοι προσδιορίζουν και στη συνέχεια συγκρίνουν τις αλληλουχίες mtDNA από διαφορετικά άτομα ή είδη. Τα δεδομένα από τις συγκρίσεις χρησιμοποιούνται για τη δημιουργία ενός δικτύου σχέσεων μεταξύ των αλληλουχιών, το οποίο παρέχει μια εκτίμηση των σχέσεων μεταξύ των ατόμων ή των ειδών από τα οποία λήφθηκαν τα mtDNA. Το mtDNA μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την εκτίμηση της σχέσης μεταξύ ειδών που σχετίζονται στενά και από μακρινά.

Λόγω του υψηλού ρυθμού μετάλλαξης του mtDNA σε ζώα, οι τρίτες θέσεις των κωδικονίων αλλάζουν σχετικά γρήγορα, και έτσι παρέχουν πληροφορίες σχετικά με τις γενετικές αποστάσεις μεταξύ στενών συγγενών ατόμων ή ειδών.

Από την άλλη πλευρά, ο ρυθμός υποκατάστασης των mt-πρωτεϊνών είναι πολύ χαμηλός, επομένως οι αλλαγές αμινοξέων συσσωρεύονται αργά (με αντίστοιχες αργές αλλαγές στις θέσεις 1ου και 2ου κωδικονίου) και έτσι παρέχουν πληροφορίες σχετικά με τις γενετικές αποστάσεις των απομακρυσμένων σχετικών ειδών.

Στατιστικά μοντέλα που αντιμετωπίζουν τα ποσοστά υποκατάστασης μεταξύ των θέσεων κωδικονίων χωριστά, μπορούν έτσι να χρησιμοποιηθούν για ταυτόχρονη εκτίμηση φυλογενών που περιέχουν τόσο στενά όσο και από μακρινά είδη.

Το μιτοχονδριακό DNA έγινε αποδεκτό για πρώτη φορά σε δικαστήριο των Ηνωμένων Πολιτειών το 1996 State of Tennessee εναντίον Paul Ware. Στην υπόθεση των Ηνωμένων Πολιτειών του 1998 της Κοινοπολιτείας της Πενσυλβανίας εναντίον της Patricia Lynne Rorrer, το μιτοχονδριακό DNA έγινε δεκτό ως αποδεικτικό στοιχείο στην Πολιτεία της Πενσυλβανίας για πρώτη φορά. Η υπόθεση εμφανίστηκε στο επεισόδιο 55 της σεζόν 5 της αληθινής δραματικής σειράς Forensic Files (σεζόν 5). Το μιτοχονδριακό DNA εισήχθη για πρώτη φορά σε αποδεικτικά στοιχεία στην Καλιφόρνια των Ηνωμένων Πολιτειών, στην επιτυχή δίωξη του David Westerfield για την απαγωγή και τη δολοφονία του 7χρονου Danielle van Dam στο Σαν Ντιέγκο το 2002: χρησιμοποιήθηκε τόσο για την ταυτοποίηση ανθρώπου όσο και για σκύλο. Αυτή ήταν η πρώτη δοκιμή στις ΗΠΑ που αναγνώρισε DNA σκύλου.

Τα λείψανα του βασιλιά Ρίτσαρντ Γ ‘, που πέθανε το 1485, ταυτοποιήθηκαν συγκρίνοντας το mtDNA του με εκείνο δύο μητρικών απογόνων της αδερφής του που ζούσαν το 2013, 527 χρόνια μετά τον θάνατό του. (3).

Βιβλιογραφία

  1. La cellula , P.Rosati e R.Colombo edi ermes Capitolo 7
  2. https://el.wikipedia.org/wiki/%CE%9C%CE%B9%CF%84%CE%BF%CF%87%CF%8C%CE%BD%CE%B4%CF%81%CE%B9%CE%BF
  3. https://el.wikitechpro.com/634952-mtdna-OUNGGC#google_vignette
  • https://opencourses.auth.gr/modules/document/file.php/OCRS146/%CE%A0%CE%B1%CF%81%CE%BF%CF%85%CF%83%CE%B9%CE%AC%CF%83%CE%B5%CE%B9%CF%82/%CE%95%CE%BD%CF%8C%CF%84%CE%B7%CF%84%CE%B1%2008%3A%20%CE%9C%CE%B7%20%CE%9C%CE%B5%CE%BD%CF%84%CE%B5%CE%BB%CE%B9%CE%BA%CE%AE%20%CE%BA%CE%BB%CE%B7%CF%81%CE%BF%CE%BD%CE%BF%CE%BC%CE%B9%CE%BA%CF%8C%CF%84%CE%B7%CF%84%CE%B1.pdf
  • https://el.wikipedia.org/wiki/%CE%91%CE%BD%CE%B8%CF%81%CF%8E%CF%80%CE%B9%CE%BD%CE%B7_%CE%BC%CE%B9%CF%84%CE%BF%CF%87%CE%BF%CE%BD%CE%B4%CF%81%CE%B9%CE%B1%CE%BA%CE%AE_%CE%B3%CE%B5%CE%BD%CE%B5%CF%84%CE%B9%CE%BA%CE%AE
  • https://www.umdf.org/what-is-mitochondrial-disease/
  • Carelli, Valerio, and Chiara La Morgia. “Clinical syndromes associated with mtDNA mutations: where we stand after 30 years.”Essays in biochemistry62.3 (2018): 235-254
  • Schapira, Anthony HV. “Mitochondrial disease.”The Lancet368.9529 (2006): 70-82.
  • Karaa, Amel, and Amy Goldstein. “The spectrum of clinical presentation, diagnosis, and management of mitochondrial forms of diabetes.”Pediatric diabetes16.1 (2015): 1-9.
  • Zádori, Dénes, et al. “Alzheimer’s disease: recent concepts on the relation of mitochondrial disturbances, excitotoxicity, neuroinflammation, and kynurenines.”Journal of Alzheimer’s Disease62.2 (2018): 523-547.
  • Rongvaux, Anthony. “Innate immunity and tolerance toward mitochondria.”Mitochondrion41 (2018): 14-20
  • Shenoy, Santosh. “Coronavirus (Covid-19) sepsis: revisiting mitochondrial dysfunction in pathogenesis, aging, inflammation, and mortality.”Inflammation Research(2020): 1-9.

FGA Center

Το Κέντρο Εφαρμοσμένης Λειτουργικής Γονιδιωματικής διερευνά και προτείνει εξειδικευμένες εξετάσεις της κυτταρικής λειτουργίας.

Επικοινωνία

Online ραντεβού

Για προγραμματισμό τηλεσυνάντησης καλέστε +(30) 210 33 90 340