Το μικροβίωμα του εντέρου και η επίδραση της διατροφής

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

  1. Εισαγωγή
  2. Η ανάπτυξη του Μικροβιώματος στην γέννηση/εφηβεία έναντι ενηλικίωσης και
    έναντι του ηλικιωμένου μικροβιώματος
  3. Ο ρόλος του μικροβιώματος στην υγεία, την ανάπτυξη και την ανοσολογική λειτουργία
    3.1. Τα θρεπτικά συστατικά και βιοδραστικοί μεταβολίτες
    3.2. Η αντίσταση στον αποικισμό
    3.3. Η ανοσία και η ακεραιότητα του εντερικού βλεννογόνου
  4. Η χαμηλή ποικιλομορφία του μικροβιώματος προκαλείται από κακής ποιότητας διατροφή και συνδέεται κυρίαρχα με τον κίνδυνο λοιμώξεων και φλεγμονής
    4.1 Τα διατροφικά παράγωγα και οι μικροβιακοί μεταβολίτες: Πολλοί είναι ευεργετικοί,
    αλλά ειδικοί μεταβολίτες συνδέονται με τον κίνδυνο μεταβολικής νόσου
    4.2 Ο ρόλος του διατροφικού προτύπου (Μεσογειακή Διατροφή/Δυτικού Τύπου
    Διατροφή/Κατανάλωση Γρήγορου Φαγητού/Δίαιτα Χωρίς Γλουτένη) στη
    διαμόρφωση του μικροβιώματος
    4.3 Τα διατροφικά συστατικά (πρωτεΐνες, υδατάνθρακες, λίπη) και πώς
    επηρεάζουν την σύνθεση του μικροβιώματος
    4.3.1. Το λίπος
    4.3.2. Η πρωτεΐνη
    4.3.3. Οι υδατάνθρακες
    4.3.4. Η ζάχαρη
  5. Βιβλιογραφία

1. Εισαγωγή

Στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Susan Mills και συνεργατών [1], με τίτλο: «Διατροφή ακριβείας και το μικροβίωμα, μέρος πρώτο: Η τρέχουσα κατάσταση της επιστήμης», αναλύοντας τις μελέτες των Sender R. και συνεργατών … Di Luccia B. και συνεργατών [2-384], οι συντάκτες της ανασκόπησης αυτής περιγράφουν: «Ο ανθρώπινος γαστρεντερικός σωλήνας (GIT) θεωρείται ένα από τα πιο πυκνοκατοικημένα οικοσυστήματα στον πλανήτη μας, φιλοξενεί ~3,8Χ1013 μικροοργανισμούς [2] που αναφέρονται ως το μικροβίωμα του εντέρου, οι δραστηριότητες του οποίου έχουν σημαντικές συνέπειες για τον ξενιστή από την άποψη της υγείας και της νόσου.

Αυτό δεν προκαλεί έκπληξη δεδομένου ότι το σύνολο του γενετικού περιεχομένου του μικροβιώματος του ανθρώπινου εντέρου, που συνήθως αναφέρεται ως μικροβίωμα του εντέρου, εκτιμάται ότι υπερβαίνει το ανθρώπινο γονιδιωματικό περιεχόμενο με συντελεστή ≥100 [3], με τεράστιες γενετικές δυνατότητες και συμβάλει στη φυσιολογία του ξενιστή. Αποτελείται από τις τρεις κατηγορίες μικροοργανισμών: τα Bacteria, τα Archaea, και τα Eukarya (μύκητες, πρωτόζωα και μεταζωϊκά παράσιτα), καθώς και τους ευκαρυωτικούς και προκαρυωτικούς ιούς (βακτηριοφάγοι).

Στη μελέτη του μικροβιώματος του εντέρου έχει φέρει επανάσταση τα τελευταία 15 χρόνια η πρόοδος των γενετικών μεθόδων και των εξελιγμένων εργαλείων της βιοπληροφορικής. Η αλληλουχία επόμενης γενιάς είναι μια πλατφόρμα αλληλουχίας χαμηλού κόστους και υψηλής απόδοσης που επιτρέπει την ανάλυση όλων των γονιδιωμάτων μέσα σε ένα δείγμα οικοσυστήματος (μεταγονιδιωματική κυνηγετικής μηχανής), ή μια περιγραφή της ταξινομικής σχέσης μέσα σε μια δεδομένη κοινότητα με την αλληλουχία των διατηρημένων γονιδίων-δεικτών, όπως το γονίδιο 16srRNA των βακτηρίων και των Archaea (μεταγονιδιωματικές γονιδίων δεικτών) αφαιρώντας έτσι την απαίτηση για την καλλιέργεια των κλωνικών ειδών [4].

Το ενδιαφέρον για το μικροβίωμα του εντέρου είναι πλέον τεράστιο και έχει αναφερθεί ότι μόνο το 2017, δημοσιεύθηκαν περίπου 4000 ερευνητικές εργασίες για το θέμα, με περισσότερες από 12.900 εργασίες να έχουν δημοσιευθεί τα προηγούμενα τέσσερα χρόνια [5], και μέχρι σήμερα το βακτηριακό οικοσύστημα του εντέρου έχει λάβει τη μεγαλύτερη προσοχή.

Αυτή η τεράστια σειρά δεδομένων έχει συμβάλει στη βαθύτερη κατανόηση του ρόλου του μικροβιώματος του εντέρου στην υγεία και τις ασθένειες, των παραγόντων που το διαμορφώνουν, και της δυνατότητας αξιοποίησης του θεραπευτικού δυναμικού του για την βέλτιστη υγεία.

Το μικροβίωμα του εντέρου εξυπηρετεί τον ξενιστή αλληλεπιδρώντας άμεσα ή έμμεσα με τα κύτταρα ξενιστή, τα τελευταία από τα οποία προέρχονται μέσω βιοδραστικών μορίων που παράγονται από την εντερική μικροβιακή χλωρίδα. Έτσι το μικροβίωμα είναι ικανό να ρυθμίζει πολλές βιολογικές οδούς που εμπλέκονται στην ανοσία και την ενεργειακή ομοιόσταση, προστατεύοντας παράλληλα τον ξενιστή από παθογόνους παράγοντες μέσω της αντίστασης του αποικισμού.

Το δυσβιοτικό μικροβίωμα, το οποίο έχει παρεκκλίνει από την «υγιή» κατάσταση όσον αφορά την ποικιλομορφία και τη λειτουργικότητα, έχει εμπλακεί σε μια σειρά ασθενειών, συμπεριλαμβανομένων των φλεγμονωδών παθήσεων του εντέρου (IBDs) [6], του καρκίνου [7], των νευροψυχιατρικών διαταραχών [8] και των καρδιομεταβολικών ασθενειών, συμπεριλαμβανομένης της παχυσαρκίας, του διαβήτη τύπου 2 και των καρδιαγγειακών παθήσεων [9].

Αυτές οι ασθένειες τείνουν να προκαλούνται σε εκείνους που ζουν έναν δυτικοποιημένο τρόπο ζωής. Πράγματι, έχει αποδειχθεί ότι η μεγαλύτερη οικονομική ανάπτυξη συσχετίζεται με σημαντικά χαμηλότερη ποικιλομορφία μικροβίων εντός του ξενιστή, ένα κοινό χαρακτηριστικό του δυσβιοτικού μικροβιώματος [10].

Πολλοί ερευνητές έχουν προτείνει ότι το μικροβίωμα του εντέρου μπορεί να θεωρηθεί ως εικονικό όργανο, αλλά σε αντίθεση με οποιοδήποτε άλλο όργανο στο ανθρώπινο σώμα, το μικροβίωμα του εντέρου αντιπροσωπεύει μια πηγή σημαντικής αλληλο-ατομικής παραλλαγής, καθιστώντας την ανάλυσή του όλο και πιο περίπλοκη.

Ωστόσο, αυτή η τεράστια δια-ατομική παραλλαγή χρησιμοποιείται τώρα ως ευκαιρία να χρησιμοποιηθεί το μικροβίωμα για την ιατρική ακριβείας [11, 12] και την εξατομικευμένη διατροφή [13]. Πράγματι, μαζί με το ανθρώπινο γονιδίωμα, το ανθρώπινο μικροβίωμα έχει εμπλακεί ως η κύρια πηγή ανθρώπινης παραλλαγής που διαμορφώνει τις διατροφικές απαντήσεις [13].

Αυτή η παραλλαγή πηγαίνει πιθανώς πολύ μακριά στην εξήγηση του κύματος της  πανδημίας των μεταβολικών ασθενειών παρά το γεγονός ότι οι καθολικές συμβουλές και η εκπαίδευση σχετικά με τις υγιεινές διατροφικές πρακτικές δεν ήταν ποτέ πιο εύκολα διαθέσιμες.

Από την άποψη της διατροφής, ως «μικροβιομική ακριβείας» μπορεί να περιγραφεί η χρήση του μικροβιώματος του εντέρου ως βιοδείκτη για την πρόβλεψη της επίδρασης συγκεκριμένων διαιτητικών συστατικών στην υγεία του ξενιστή και της χρήσης αυτών των δεδομένων για το σχεδιασμό διαιτολογίων ακριβείας και παρεμβάσεων που εξασφαλίζουν τη βέλτιστη υγεία.

2. Η ανάπτυξη του Μικροβιώματος στην γέννηση/εφηβεία έναντι ενηλικίωσης και έναντι του ηλικιωμένου μικροβιώματος

Οι άνθρωποι συναντούν το αρχικό μικροβίωμα του εντέρου τους στην πολύ πρώιμη ζωή με τις περισσότερες μελέτες να επικεντρώνονται στον αποικισμό μετά τη γέννηση και στη μικροβιακή συναρμολόγηση που ακολουθεί.

Ορισμένες μελέτες έχουν οδηγήσει στην υπόθεση ότι ο αποικισμός αρχίζει στη μήτρα παρέχοντας στοιχεία για ένα μικροβίωμα του πλακούντα σε υγιείς εγκυμοσύνες, την παρουσία μικροοργανισμών στο αμνιακό υγρό και στο μηκώνιο.

Οι μελέτες αυτές παρουσιάστηκαν και αξιολογήθηκαν κριτικά σε πρόσφατη ανασκόπηση από την Perez-Muňoz et al. [14]. Οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν επαρκή αποδεικτικά στοιχεία για να υποστηρίξουν την «υπόθεση του αποικισμού in utero», δεδομένου ότι οι μελέτες δεν είχαν κατάλληλους ελέγχους για τη μόλυνση, καθώς οι μοριακές προσεγγίσεις που χρησιμοποιήθηκαν ήταν ανίκανες να μελετήσουν μικροβιακούς πληθυσμούς χαμηλής βιομάζας και επομένως δεν παρασχέθηκαν ενδείξεις βακτηριακής βιωσιμότητας. Έτσι, έχουμε επικεντρωθεί στην ανάπτυξη μικροβίων του εντέρου από τη γέννησή μας και μετά.

Αν και η σύνθεση του μικροβιώματος του εντέρου ποικίλλει σημαντικά μεταξύ των βρεφών έχουν εντοπιστεί ορισμένα πρότυπα. Έχουν αποδειχθεί ότι διάφοροι παράγοντες επηρεάζουν τον μικροβιακό αποικισμό του εντέρου σε αυτό το στάδιο, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας κύησης, του τρόπου γέννησης, της υγιεινής, της έκθεσης στα αντιβιοτικά, του καθεστώτος διατροφής και της γενετικής του ξενιστή [15, 16, 17, 18, 19, 20, 21].

Ωστόσο, οι υποχρεωτικά αναερόβιοι  έχουν αναγνωριστεί ως οι αρχικοί αποικιοκράτες [22]. Η εξάντληση του διαθέσιμου οξυγόνου δημιουργεί το απαραίτητο περιβάλλον για τη δημιουργία αυστηρών αναερόβιων πληθυσμών βακτηριδίων [17, 22]. Τα αναερόβια βακτήρια που αποικίζουν το έντερο τις πρώτες ημέρες και εβδομάδες της ζωής περιλαμβάνουν τα γένη των Bifidobacterium, των Bacteroides, των Clostridia και των Parabacteroides [17, 19, 22, 23].

Αν και η ποικιλομορφία του μικροβιώματος είναι γενικά χαμηλή σε αυτό το στάδιο, που κυριαρχείται σε μεγάλο βαθμό από τα μέλη του φύλλου Actinobacteria, στην περίπτωση της πλήρους διάρκειας και με φυσιολογικό τοκετό βρέφη, έχει αποδειχθεί ότι έχουν  μεγαλύτερη ποικιλομορφία σε αυτή την κοόρτη σε σύγκριση με την πλήρη εγκυμοσύνης διάρκειας βρέφη που γεννιούνται με καισαρική τομή (κυριαρχείται από Firmicutes) ή πρόωρα βρέφη (κυριαρχείται από Proteobacteria) στην ηλικία της μίας εβδομάδας [17].

Είναι ενδιαφέρον ότι, μέχρι την 24η εβδομάδα, δεν καταγράφηκαν σημαντικές διαφορές στην ποικιλομορφία άλφα μεταξύ οποιασδήποτε από αυτές τις ομάδες [17]). Η ποικιλομορφία αυξάνεται με την ηλικία με μια σταδιακή αύξηση της παρουσίας Firmicutes και Bacteroides από το πρώτο έτος [18, 21] (καναδικά βρέφη)· [19] (σουηδικά βρέφη) όπου η εισαγωγή στερεών τροφίμων στη διατροφή έχει προσδιοριστεί ως σημαντικό βήμα στη διαδοχή του μικροβιώματος [23] (ισπανικά βρέφη) και [24] (δανέζικα βρέφη).

Από την άποψη της μεταβολικής λειτουργίας, τα γονίδια που εμπλέκονται στην de novo βιοσύνθεση του φυλλικού οξέος έχουν αποδειχθεί ότι εμπλουτίζονται στο μικροβίωμα του βρέφους σε τρεις διαφορετικούς πληθυσμούς (αγροτικές κοινότητες Μαλάουι, Αμερικανοί από την Αμαζονία της Βενεζουέλας, οικογένειες από τις ΗΠΑ) σε σχέση με τους ενήλικες [25].

Μέχρι την ηλικία των τριών ετών, οι υποχρεωτικά αναερόβιοι πληθυσμοί έχουν αποδειχθεί ότι κυριαρχούν στο μικροβίωμα στα βρέφη που θηλάζουν [22], όπου το μικροβίωμα τείνει προς μια σύνθεση που μοιάζει με αυτή του ενήλικα. Η καθιέρωση ενός σταθερού ενηλίκου- microbiota τύπου, εμφανίζεται μεταξύ 2-5 ετών και κυριαρχείται από Firmicutes και Bacteroidetes [26, 27, 28].

Λίγες μελέτες έχουν διερευνήσει ειδικά το προ-εφηβικό και εφηβικό μικροβίωμα υγιών ανθρώπων. Ωστόσο, εκείνοι που έχουν ερευνήσει αυτές τις ηλικιακές ομάδες δείχνουν ότι το μικροβίωμα δεν έχει ακόμη φθάσει στην κατάσταση των ενηλίκων και παρέχει βασικές λειτουργίες προς την αναπτυξιακή διαδικασία του ανθρώπου-ξενιστή του.

Το μικροβίωμα του εντέρου των παιδιών είναι πιο σταθερό από αυτό των βρεφών με την σύνθεση να επηρεάζεται σε μεγάλο βαθμό από διατροφικές συνήθειες και την γεωγραφία [29]. Το προ-εφηβικό μικροβίωμα (7-12 ετών) εξακολουθεί να βρίσκεται σε κατάσταση ανωριμότητας και βασίζεται σε παρατηρήσεις από μια ομάδα παιδιών από το Χιούστον του Τέξας, όπου έχει αποδειχθεί ότι είναι πιο ποικιλόμορφη και μια δεξαμενή με σημαντικά μεγαλύτερη αφθονία των Firmicutes και Actinobacteria από ό, τι παρατηρείται σε υγιείς ενήλικες [26].

Το προ-εφηβικό μικροβίωμα βρέθηκε επίσης να εμπλουτίζεται σε λειτουργίες που ενδέχεται να εμπλέκονται στη συνεχιζόμενη ανάπτυξη, όπως η de novo σύνθεση της βιταμίνης Β12 και η σύνθεση του φυλλικού οξέος σε σχέση με το ενήλικο μικροβίωμα.

Όσον αφορά το εφηβικό μικροβίωμα, η μελέτη των Agans et al. [30] προσδιόρισε ένα βασικό μικροβίωμα 46 ειδών κοινών τόσο σε ενήλικες όσο και σε εφήβους (11-18 ετών) που κατανάλωναν μια τυπική δυτική διατροφή, ωστόσο, οι αφθονία των γενών Bifidobacterium και Clostridium ήταν σημαντικά υψηλότερες σε εφήβους σε σχέση με τους ενήλικες.

Το υγιές μικροβίωμα του εντέρου ενηλίκων αποτελείται κυρίως από τα phyla Firmicutes και Bacteroidetes, και σε μικρότερο βαθμό τα phyla Actinobacteria, Proteobacteria και Verrumcomicrobia [31, 32].

Όπως και με κάθε ηλικιακή ομάδα, λόγω της εκτεταμένης διακύμανσης μεταξύ των ατόμων, ήταν σχεδόν αδύνατο να καθοριστεί η σύνθεση του «υγιούς» μικροβιώματος του εντέρου ενηλίκων.

Ωστόσο, η έννοια του «εντερότυπου» εισήχθη το 2011 [33]) όταν διαπιστώθηκε ότι τα μεταλλογενή κοπράνων ατόμων από την Αμερική, την Ευρώπη και την Ιαπωνία κυριαρχούσαν από μία από τις τρεις διαφορετικές βακτηριακές κοινότητες, δηλαδή τα Bacteroidetes (εντεροτύπο 1), την Prevotella (εντεροτύπο 2) ή το Ruminococcus (εντεροτύπο 3).

Η εντεροτυπική «έννοια» έχει έκτοτε χρησιμοποιηθεί σε άλλες μελέτες κατά την αξιολόγηση του μικροβιώματος του εντέρου, όπως θα δούμε περαιτέρω, αν και περαιτέρω ανάλυση έχει οδηγήσει στον εντοπισμό μόνο δύο εντεροτύπων, ο ένας εκ των οποίων κυριαρχείται από Prevotella και το άλλο από Bacteroidetes που έχουν συνδεθεί με μακροχρόνιες δίαιτες με υδατάνθρακες, ή ζωικό λίπος και πλούσια σε πρωτεΐνες, αντίστοιχα [34].

Πιο πρόσφατα, έχει προταθεί ότι τα στελέχη των Prevotella και των Bacteroidetes θα πρέπει να ερμηνεύονται ως «βιοδείκτες» της διατροφής, του τρόπου ζωής και της κατάστασης της νόσου, δεδομένου ότι οι αποκλίσεις τόσο των Bacteroidetes όσο και της Prevotella έχουν βρεθεί εντός των κοινοτήτων του εντέρου σε αντίθεση με διακριτές και συνεπείς κοινοτικές ταξικότητες [35].

Οι εκθέσεις σχετικά με τον εκτιμώμενο αριθμό ειδών και στελεχών σε ένα άτομο έχουν ποικίλει σημαντικά, αλλά σε μια μελέτη που εξέτασε τη σταθερότητα του μικροβιώματος του εντέρου σε 37 ενήλικες των ΗΠΑ σε μια περίοδο πέντε ετών, και συγκεκριμένα η μελέτη των Faith et al. [36] ανέφεραν κατά μέσο όρο 101 ± 27 είδη και 195 ± 48 στελέχη στο μικροβίωμα του εντέρου των κοπράνων κάθε ατόμου με τα μέλη της οικογένειας που μοιράζονται, να μην  παρατηρούνται σε άσχετα άτομα.

Ωστόσο, οι περισσότερες μελέτες εκτιμούν ότι ο αριθμός των ειδών είναι μεγαλύτερος από 1000 [37, 38].

Πιο πρόσφατα, η μελέτη των Forster et al. [39] παρουσίασε την ανθρώπινη γαστρεντερική συλλογή καλλιέργειας βακτηρίων που αποτελούνταν από την ακολουθία των 737 ολόκληρου-γονιδιώματος των βακτηριακών απομονωθέντων στελεχών, που αντιπροσωπεύουν 273 διαφορετικά είδη, συμπεριλαμβανομένων 105 νέων ειδών από 31 οικογένειες που βρέθηκαν στο ανθρώπινο γαστρεντερικό μικροβίωμα.

Το υγιές μικροβίωμα ενηλίκων έχει αποδειχθεί σταθερό για μεγάλες χρονικές περιόδους [35], αλλά μπορεί να επηρεαστεί από διάφορους παράγοντες.

Μεταξύ αυτών περιλαμβάνεται η γεωγραφική θέση [25, 40] αν και η διατροφή φαίνεται να αποτελεί σημαντικό παράγοντα συμβολής από την άποψη αυτή [41, 42, 43], την άμεση χρήση αντιβιοτικών [44], και έμμεσα την κατανάλωση αντιβιοτικών που περιέχονται σε ζωικά παράγωγα-προϊόντα, όπως το βόειο κρέας και το κοτόπουλο ως αποτέλεσμα της χρήσης τους στην κτηνοτροφία [45], τα μη αντιβιοτικά φάρμακα [46], την ασθένεια, τους τραυματισμούς [47, 48] και τις ορμονικές μεταβολές [49].

Το υγιές μικροβίωμα του εντέρου χαρακτηρίζεται γενικά από πλούσια ποικιλία ειδών [50] η οποία έχει διαπιστωθεί ότι μειώνεται/μεταβάλλεται ιδίως σε άτομα με ορισμένες ασθένειες, και ακόμα περισσότερο σε άτομα που χαρακτηρίζονται από δυσρυθμισμένη ανοσολογική απόκριση.

Η γήρανση έχει σημαντικό αντίκτυπο στο μικροβίωμα του εντέρου με δραματικές αλλαγές σύνθεσης και λειτουργικές αλλαγές που παρατηρούνται στο μικροβίωμα των ηλικιωμένων (γενικά >65 έτη).

Αρκετές φυσιολογικές αλλαγές και αλλαγές στον τρόπο ζωής που σχετίζονται με τη διαδικασία γήρανσης μπορεί να είναι παράγοντες που οδηγούν σε αλλαγές στις διατροφικές συνήθειες και τελικά στη διατροφή, συμπεριλαμβανομένης της μείωσης της οδοντοφυΐας και της σιελογόνου λειτουργίας, της μείωσης της πέψης και της απορρόφησης, λόγω της γαστρεντερικής δυσαπορροφησης, των αλλαγών στην όρεξη ως αποτέλεσμα των συνταγογραφούμενων φαρμάκων και της ψυχολογικής κατάστασης, ή των αλλαγών στις συνθήκες διαβίωσης, όπως η οικιακή περίθαλψη ή η νοσηλεία [51].

Η γαστρική υποχλωριδρία που σχετίζεται με τη γήρανση και είναι διαδεδομένη σε άτομα που βιώνουν ή έχουν βιώσει λοίμωξη από Helicobacter pylori μπορεί να προκαλέσει δυσαπορρόφηση και βακτηριακή υπερανάπτυξη στο λεπτό έντερο [52, 53].

Γενικά, το μικροβίωμα των ηλικιωμένων χαρακτηρίζεται από μείωση της μικροβιακής ποικιλομορφίας, αύξηση της αφθονίας ευκαιριακών παθογόνων παραγόντων και μείωση των ειδών που συνδέονται με την παραγωγή λιπαρών οξέων βραχείας αλυσίδας (SCFA), ιδίως του βουτυρικού οξέος [53].

Η διακύμανση μεταξύ των ατόμων που παρατηρείται στο μικροβίωμα του εντέρου των ενηλίκων είναι ακόμη μεγαλύτερη στην ομάδα ηλικιωμένων. Πράγματι, ενώ οι Bacteroidetes-ποσότητες διαπιστώθηκε ότι ήταν η κυρίαρχη φύλα σε μια ηλικιωμένη ιρλανδική κοόρτη (ηλικίας 65 ετών και άνω), το ποσοστό των Bacteroidetes σε μεμονωμένα σύνολα δεδομένων σύνθεσης κυμαινόταν από 3% έως 92%, ενώ το ποσοστό των Firmicutes κυμαινόταν από 7% έως 94% [54].

Η μελέτη των Mariat et al. [55] ανέφερε αλλαγή στην σχέση και στην αναλογία των Firmicutes/Bacteroidetes με την ηλικία, η οποία καταγράφηκε ως 0,4 σε βρέφη (3 εβδομάδων έως 10 μηνών), 10,9 σε ενήλικες (25-45 ετών) και 0,6 στην ηλικιωμένη κοόρτη (70-90 ετών), εκ των οποίων οι τελευταίες δύο κατηγορίες εξεταζόμενων κατανάλωναν απεριόριστα διατροφή δυτικού τύπου.

Σε μια μελέτη στην οποία συμμετείχαν 178 ηλικιωμένοι Ιρλανδοί (65–96 ετών), η μελέτη των Claesson et al. [56] προσδιόρισε διακριτές ομάδες σύνθεσης μικροβίων ως αποτέλεσμα της θέσης διαμονής (κοινότητα έναντι ημέρας-νοσοκομειακής έναντι αποκατάστασης έναντι μακροχρόνιας φροντίδας σε κατοικίες) η οποία επίσης επικαλύπτεται με δίαιτα (χαμηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά/υψηλή περιεκτικότητα σε φυτικές ίνες έναντι μέτριας περιεκτικότητας σε λιπαρά/υψηλή περιεκτικότητα σε φυτικές ίνες έναντι υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά/χαμηλή περιεκτικότητα σε φυτικές ίνες, αντίστοιχα).

Το μικροβίωμα του εντέρου των ατόμων που βρίσκονται σε μακροχρόνια φροντίδα διαπιστώθηκε ότι είναι σημαντικά λιγότερο ποικίλο από αυτό των υγιών κατοίκων της κοινότητας, το οποίο διαπιστώθηκε ότι είναι πιο παρόμοιο με υγιείς νεαρούς ενήλικες.

Επιπλέον, η αυξημένη αδυναμία, όπως παρατηρείται στα λιγότερο υγιή, ηλικιωμένα άτομα που σχετίζονται με την απώλεια του μικροβιώματος. Πράγματι, έχει αναφερθεί μια σαφής αρνητική συσχέτιση μεταξύ της αδυναμίας και της ποικιλομορφίας άλφα του μικροβιώματος του εντέρου [57].

Στην ίδια μελέτη, τα είδη Eubacterium dolichum και Eggerthella leda βρέθηκαν να είναι πιο άφθονα και συσχετίζονται με την αδυναμία, ενώ μια λειτουργική ταξινομική μονάδα Ebacalibacterium prausnitzii (OTU) ήταν λιγότερο άφθονη σε πιο αδύναμα άτομα. Είναι ενδιαφέρον ότι το F. Prausnitzii είναι ένας σημαντικός παραγωγός βουτυρικού [58], ενώ το E. Leda θεωρείται παθογόνο [59].

Πιο πρόσφατα, η μελέτη των Haran et al. [60] ανέφερε επίσης χαμηλότερη αφθονία των οργανισμών που παράγουν βουτυρικό στο μικροβίωμα των αμερικανών ηλικιωμένων κατοίκων σε γηροκομείο (ηλικίας 65 ετών και άνω) όπου κατανάλωναν μια χαμηλής περιεκτικότητας σε φυτικές ίνες, τυπική διατροφή γηροκομείου και με αυξανόμενη αδυναμία και υψηλότερη αφθονία αναγνωρισμένων δυσβιοτικών ειδών.

Η αύξηση της ηλικίας συσχετίστηκε επίσης με μείωση της αφθονίας των γονιδίων και των οδών που κωδικοποιούνται από το μικροβίωμα και συνδέονται με τη βιταμίνη της σειράς Β, τις αζωτούχες βάσεις και την παραγωγή απαραίτητων αμινοξέων.

Είναι ενδιαφέρον ότι το μικροβίωμα των αιωνόβιων (99-104 ετών) έχει αποδειχθεί ότι διαφέρει σημαντικά από αυτό των νεαρών ενηλίκων (25-40 ετών) και ακόμη και των ηλικιωμένων ατόμων (63-76 ετών) [61] (ιταλική μελέτη), και χαρακτηρίζονται από έναν εμπλουτισμό σε υποχρεωτικά αναερόβιους πληθυσμούς, κυρίως pathobionts (παθογόνους), και μια αναδιάταξη στον πληθυσμό των Firmicutes με μια σημαντική μείωση των συμβιωτικών ειδών που συνδέονται με αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες π.χ., F. Prausnitzii και συγγενείς αυτού.

Αυξημένοι φλεγμονώδεις δείκτες εντοπίστηκαν επίσης σε δείγματα αίματος των αιωνόβιων, ενδεικτικά της αυξημένης φλεγμονώδους κατάστασης. Ο Rampelli et al. [62] ανέφερε επίσης μια αναδιάταξη σε Firmicutes στους Ιταλούς αιωνόβιους (99-102 χρόνια), η οποία δεν παρατηρήθηκε σε 70-χρονους συμμετέχοντες στην μελέτη αυτή.

Σε αυτή τη μελέτη η λειτουργική περιγραφή αποκάλυψε μείωση του σακχαρολυτικού δυναμικού και αυξημένη αφθονία πρωτεολυτικών λειτουργιών από το μικροβίωμα των αιωνόβιων.

Είναι αξιοσημείωτο ότι μια μελέτη που διερεύνησε το μικροβίωμα υπεραιωνόβιων (ηλικίας 105–109 ετών) αποκάλυψε όχι μόνο μείωση των σακχαρολυτικών παραγωγών βουτυρικού άλατος (Faepalibacterium, Coprococccus, Rosebulia) και αύξηση των πιθανών ευκαιριακών βακτηρίων, όπως αναμενόταν, αλλά και εμπλουτισμό ή/και υψηλότερο επιπολασμό σε ομάδες βακτηρίων που σχετίζονται με την υγεία, συμπεριλαμβανομένων των Akkersamsia, Bifidobacterium και Christensenceaellae. Το αν αυτά τα είδη ήταν παρόντα σε μικρότερη ηλικία ή σχετίζονταν με τον προηγούμενο τρόπο ζωής ή την γενετική των συμμετοχόντων δεν είναι γνωστό [63].

Σε ορισμένες περιοχές του κόσμου, η «υγιής» γήρανση είναι ο κανόνας και η μέση διάρκεια ζωής των κατοίκων υπερβαίνει τους γενικούς μέσους όρους. Το χωριό Goatian στην πόλη Liuyang της επαρχίας Hunan στα μέσα της Νότιας Κίνας είναι ένα τέτοιο παράδειγμα, το οποίο μπορεί να υπερηφανεύεται για μια μέση διάρκεια ζωής των 92, πολύ υψηλότερο από το μέσο όρο 74,83 χρόνια για την Κίνα γενικά, μαζί με την έλλειψη χρόνιων ασθενειών μεταξύ των ανθρώπων της.

Μια ανάλυση του μικροβιώματος του εντέρου στους μακροχρόνιους ηλικιωμένους κατοίκους του (ηλικίες που εκτείνονται από 50 έως >90 ετών) αποκάλυψε πολύ μεγαλύτερη ποικιλία ειδών από εκείνη που παρατηρήθηκε στην ομάδα ελέγχου (υγιή άτομα από άλλες περιοχές στην Κίνα, μέση ηλικία 50 ετών) [64].

Ομοίως, η μελέτη των Bian et al. [64] ανέφερε ότι η συνολική σύνθεση του μικροβίωματος του εντέρου των υγιών ηλικιωμένων κινέζων ήταν παρόμοια με εκείνη των πολύ νεότερων ανθρώπων, αναφέροντας μικρές διαφορές μεταξύ των ατόμων από 30 έως >100 χρόνια που οι συγγραφείς εικάζουν μπορεί να είναι συνέπεια του υγιεινού τρόπου ζωής και της διατροφής των συμμετεχόντων στην μελέτη αυτή.

3. Ο ρόλος του μικροβιώματος στην υγεία, την ανάπτυξη και την ανοσολογική λειτουργία

Το μικροβίωμα του εντέρου είναι αναπόσπαστο μέρος της υγείας του ξενιστή του, εξυπηρετώντας μυριάδες λειτουργίες. Παρέχει απαραίτητα θρεπτικά συστατικά και βιοδραστικούς μεταβολίτες, οι οποίοι μπορούν να παραχθούν άμεσα από τους μικροοργανισμούς ή έμμεσα με μικροβιακή μετατροπή των μορίων των ξενιστών ή του περιβάλλοντος του. Συμμετέχει δε και στη ρύθμιση της ενέργειας.

Αποτρέπει τον αποικισμό παθογόνων παραγόντων άμεσα ή έμμεσα μέσω ενός φαινομένου που αναφέρεται ως αντίσταση αποικισμού. Διατηρεί την ακεραιότητα του βλεννογόνου και του εντερικού φραγμού και είναι ένα ουσιαστικό συστατικό στην ενορχήστρωση της ανοσολογικής λειτουργίας μέσα στο έντερο.

Οι αμφίδρομες αλληλεπιδράσεις εντός του άξονα εγκεφάλου-εντέρου-μικροβιώματος, στον οποίο τα μικρόβια του εντέρου επικοινωνούν με το κεντρικό νευρικό σύστημα, έχουν αποδειχθεί σε μεγάλο βαθμό από προκλινικές και ορισμένες κλινικές μελέτες [66].

Οι μεταβολές στην επικοινωνία εγκεφάλου-εντέρου-μικροβιώματος έχουν εμπλακεί σε διάφορες καταστάσεις ασθενειών, από το σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου έως ψυχιατρικές και νευρολογικές διαταραχές, και αυτός είναι ένας τομέας έρευνας που έχει τη δυνατότητα για τον προσδιορισμό νέων θεραπευτικών στόχων και θεραπειών [67].

3.1. Τα θρεπτικά συστατικά και βιοδραστικοί μεταβολίτες

Τα φρούτα, τα λαχανικά και τα δημητριακά αποτελούν σημαντικά συστατικά της ανθρώπινης διατροφής που παρέχει βασικούς υδατάνθρακες και διαιτητικές ίνες, αν και η πέψη των τελευταίων είναι πέρα από το πεδίο εφαρμογής του ανθρώπινου γονιδιώματος [68].

Η μελέτη των Cantarel et al. [69] προσδιόρισε μόνο 17 ένζυμα εντός του ανθρώπινου γονιδιώματος για να διασπάσουν τα θρεπτικά συστατικά των υδατανθράκων και περιλάμβαναν το άμυλο, την λακτόζη και την σακχαρόζη.

Έτσι, οι πολυσακχαρίτες του κυτταρικού τοιχώματος και το ανθεκτικό άμυλο, που αποτελούν τις περισσότερες διαιτητικές ίνες και δεν μπορούν να αφομοιωθούν ή να απορροφηθούν στο λεπτό έντερο, εισέρχονται στο παχύ έντερο και υποβάλλονται σε μικροβιακή διάσπαση και επακόλουθη ζύμωση [68].

Το μικροβίωμα τρέφεται επίσης με ζωικούς διατροφικούς υδατάνθρακες (γλυκοζαμινογλυκάνες και ν-συνδεδεμένα γλυκάνια από χόνδρο και ιστό), επιθηλιακές γλυκάνες, και υδατάνθρακες που προέρχονται από άλλα μικρόβια του εντέρου ή τροφιμογενή μικρόβια [70, 71].

Συλλογικά, οι υδατάνθρακες που καταναλώνονται από το μικροβίωμα έχουν ονομαστεί «μικροβιοτικοί προσβάσιμοι υδατάνθρακες» (MAC) [71].

Τα ενεργά ένζυμα υδατανθράκων (CAZymes) κατατμίζουν τα MAC σε ζυμώσιμους μονοσακχαρίτες [68]. Για παράδειγμα, το βακτήριο του εντέρου Bacteroides thetaiotaomicron αποδείχθηκε πρόσφατα ότι μεταβολίζει τον πιο δομικά περίπλοκο πολυσακχαρίτη των φυτών, τον rhamnogalacturonan-II, χρησιμοποιώντας ένα εξαιρετικά συγκεκριμένο ενζυμικό σύστημα [72].

Τα στελέχη Βifidobacterium longum που προέρχονται από το έντερο βρέφους αποδείχθηκε ότι είναι ικανά να μεταβολίσουν τους ολιγοσακχαρίτες του ανθρώπινου γάλακτος [73]. In-silico ανάλυση των προφίλ CAZyme στα έντερα των 448 ατόμων από διαφορετικές γεωγραφικές περιοχές και ηλικιακές ομάδες αποκάλυψε 89 οικογένειες CAZyme που ήταν παρόντες σε όλο το 85% του μικροβιώματος του εντέρου και αποκάλυψε αρκετές γεωγραφικές / ηλικία-ειδικές τάσεις στο ρεπερτόριο CAZyme των ατόμων [74].

Τα κύρια τελικά προϊόντα της μικροβιακής ζύμωσης των μονοσακχαριτών που προκύπτουν είναι οι SCFAs, συμπεριλαμβανομένου του βουτυρικού, προπιονικού, και οξικού που φθάνουν σε συνδυασμένη συγκέντρωση από 50 έως 150mM στο παχύ έντερο σε αναλογία 1:1:3, αντίστοιχα [75]. Απορροφώνται ταχέως από τα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα όπου εμπλέκονται σε διάφορες κυτταρικές και ρυθμιστικές διεργασίες [76,77] με μόνο 5% να απεκκρίνεται στα κόπρανα [78].

Το butyrate παράγεται κυρίως από Firmicutes, Propionate από Bacteroitetes, και το οξικό από τους περισσότερους αναερόβιους μικροοργανισμούς των εντέρων [79]. Το βουτυρικό είναι η κύρια πηγή ενέργειας για τα επιθηλιακά κύτταρα [80] και διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη λειτουργία του εγκεφάλου [81]. Είναι επίσης γνωστό για τις αντικαρκινικές [82, 83, 84] και τις αντιφλεγμονώδεις ιδιότητές του [79, 85] και για το ρόλο του στην ανάπτυξη του εντερικού φραγμού [86, 87, 88].

Το προπιονικό συμβάλλει στη γλυκονεογένεση στο ήπαρ [87] και, μαζί με το βουτυρικό, έχει αποδειχθεί ότι ενεργοποιεί την εντερική γλυκονεογένεση, αν και αμφότερα χρησιμοποιούν διαφορετικά κυκλώματα [89].

Το προπιονικό που προέρχεται από το μικροβίωμα του εντέρου έχει επίσης αποδειχθεί ότι, μειώνει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων στο ήπαρ [90]. Τα SCFAs συμμετέχουν επίσης στη ρύθμιση των ανοσολογικών αποκρίσεων, ένα θέμα το οποίο έχει εξεταστεί εκτενώς από την Correa et al. [91].

Για παράδειγμα, το οξικό έχει πρόσφατα αποδειχθεί ότι προωθεί τις αντιδράσεις του εντερικού αντισώματος IgA στο μικροβίωμα του εντέρου μέσω του συνδεδεμένου με την πρωτεΐνη GG43 [92]. Η εντερική IgA ειδικεύεται στην προστασία του εντερικού βλεννογόνου [93].

Αυτά τα SCFAs διεγείρουν επίσης την έκκριση των ορμονών του εντέρου, όπως το πεπτίδιο 1 που μοιάζει με γλυκαγόνη (GLP-1) και το πεπτίδιο πλάσματος YY (PYY) που εμπλέκονται στη ρύθμιση της όρεξης και κορεσμού από τα εντεροενδοκρινικά κύτταρα [94, 95] μέσω των υποδοχέων SCFA GPR41 και GPR43 [96, 97], παίζοντας έτσι ρόλο στην ενεργειακή ρύθμιση στο σώμα. Όπως ήταν αναμενόμενο, οι αλλαγές στην παραγωγή αυτών των ενώσεων ως αποτέλεσμα διαταραχών στο μικροβίωμα του εντέρου μπορεί να οδηγήσουν σε παθολογικές συνέπειες για τον ξενιστή.

Για παράδειγμα, η αυξημένη παραγωγή οξικού οξέος από ένα τροποποιημένο μικροβίωμα του εντέρου σε ένα μοντέλο τρωκτικών αποδείχθηκε ότι προωθεί το μεταβολικό σύνδρομο [98].

Το μικροβίωμα του εντέρου είναι επίσης υπεύθυνο για τη βιοσύνθεση αρκετών βασικών βιταμινών, συμπεριλαμβανομένων βιταμινών Β, όπως η κοβαλαμίνη, το φολικό οξύ, η βιοτίνη, η θειαμίνη, η ριβοφλαβίνη, το νικοτινικό οξύ, η πυροδιξίνη και το παντοθενικό οξύ, καθώς και η βιταμίνη Κ [99].

Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι, στην μελέτη των Arumugam et al. [32] παρατηρήθηκαν οδοί βιοσύνθεσης βιταμινών σε όλους τους τρεις προδιαγραφόμενους εντερότυπους.  Ωστόσο, ο εντερότυπος 1 ήταν πλούσιος στη βιοσύνθεση της ριβοφλαβίνης, της βιοτίνης, της ασκορβίνης (βιταμίνης  Cκαι του παντοθενικού οξέος, ενώ ο εντεροτύπος 2 στη βιοσύνθεση της θειαμίνης και του φυλλικού οξέος.

Τα πρωτογενή χολικά οξέα παράγονται στο ήπαρ από τη διαιτητική χοληστερόλη και τη χοληστερόλη που προέρχονται από την ηπατική σύνθεση, και η κύρια λειτουργία τους είναι να βοηθήσουν την απορρόφηση των διαιτητικών λιπιδίων και των διαλυτών θρεπτικών συστατικών των λιπιδίων [100].

Ωστόσο, τα χολικά οξέα είναι επίσης σημαντικά μόρια σηματοδότησης και είναι γνωστό ότι ενεργοποιούν μια σειρά από πυρηνικούς υποδοχείς, συμπεριλαμβανομένων των φαρνεοειδών υποδοχέων Χ (FXR), προγανιοειδών Χ υποδοχέων, και του υποδοχέα βιταμίνης D, καθώς και τον G-πρωτεΐνη-συζευγμένο υποδοχέα TGR5, και τα κυτταρικά μονοπάτια σηματοδότησης στο ήπαρ GIT με αποτέλεσμα τη διαμόρφωση της δικής τους βιοσύνθεσης, καθώς και της γλυκόζης, των λιπιδίων, και του μεταβολισμού της ενέργειας [101].

Στους ανθρώπους, 200-800mg χολικών οξέων διαφεύγουν της εντεροηπατικής κυκλοφορίας κάθε μέρα, περνούν στο παχύ έντερο και μεταβολίζονται από βακτήρια σε δευτερεύοντα χολικά οξέα [101].

Σε ένα μοντέλο ποντικού, τέτοια δευτερογενή χολικά οξέα που παράγονται μέσω της δράσης της βακτηριακής χολικής υδρολάσης (BSH), έχουν αποδειχθεί ότι είναι απαραίτητα για τη ρύθμιση της αύξησης του σωματικού βάρους, του μεταβολισμού των λιπιδίων και των επιπέδων χοληστερόλης μέσω της ρύθμισης των βασικών γονιδίων στο ήπαρ ή το λεπτό έντερο [102]. Το μικροβίωμα του εντέρου έχει επίσης αποδειχθεί ότι αναστέλλει τη σύνθεση χολικού οξέος στο ήπαρ με την ανακούφιση της αναστολής FXR στον ειλεό [103].

Τα τελευταία χρόνια, έχει υπάρξει μια αυξανόμενη εκτίμηση για την ικανότητα του μικροβιώματος του εντέρου να παράγει νευροχημικές ουσίες που μπορούν να επηρεάσουν το περιφερικό εντερικό και κεντρικό νευρικό σύστημα [104]. Για παράδειγμα, το γάμμα αμινοβουτυρικό οξύ (GABA) είναι ένας σημαντικός ανασταλτικός νευροδιαβιβαστής στον εγκέφαλο [105] και στις νευροψυχιατρικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένου του άγχους και της κατάθλιψης που έχουν συνδεθεί με δυσλειτουργία του συστήματος GABA [106].

Στελέχη των καλλιεργήσιμων Lactobacilli και Bifidobacteria όπως τα στελέχη Lactobacillus brevis, Bifidobacterium dentium, adonis και infantis από το ανθρώπινο έντερο, αποδείχθηκε ότι παράγουν GABA, [107]. Επιπλέον, το GABA βρέθηκε να χρησιμεύει ως αυξητικός παράγοντας για ένα προηγουμένως ακαλλιέργητο βακτήριο του εντέρου, το Flavonifractor sp., το οποίο αποδείχθηκε ότι ζυμώνει το GABA [108].

Στην ίδια μελέτη, οι συγγραφείς προσδιόρισαν διάφορα βακτήρια του εντέρου ικανά να παράγουν GABA που περιλάμβανε ταείδη Bacteroides, Dorea, Parabacteroides, Alistipes και Ruminococcus. Πιο πρόσφατα, ένα πείραμα συν-καλλιέργειας αποκάλυψε ότι το GABA που παράγεται από Bacteroides fragilis ήταν απαραίτητo για την ανάπτυξη ενός νέο-απομονωμένου είδους του εντέρου που ονομάστηκε με την κωδική ονομασία KLE1738, και το οποίο πιστεύεται ότι είναι ένα μη αναφερόμενο και χαρακτηρισμένο νέο βακτηριακό γένος [108].

Αυτό οδήγησε στην απομόνωση μιας ποικιλίας των βακτηρίων και των ειδών Bacteroidesπου παράγουν GABAμάλιστα βρέθηκε να παράγουν μεγάλες ποσότητες GABA. Επιπλέον, στην ίδια μελέτη τα σχετικά επίπεδα αφθονίας των κοπράνων σε Bacteroides συσχετίστηκαν αρνητικά με τις διαδικασίες του εγκεφάλου που σχετίζονται με την κατάθλιψη σε ασθενείς με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή.

Το βακτηριακά παραγόμενο GABA παράγεται από το ένζυμο γλουταμινική δεκαρβοξυλάση (GAD), το οποίο καταλύει τη μη αναστρέψιμηο α-decarboxylation του γλουταμινικού στο GABA και πιστεύεται ότι προστατεύει τον μικροοργανισμό από την οξύτητα του στομάχου [110].

Το GABA βρίσκεται επίσης σε εξελιγμένα φυτά και ζώα [111]. Είναι ενδιαφέρον ότι, σε ένα μοντέλο κατακράτησης κοπράνων αρουραίων της σπλαχνικής υπερευαισθησίας η καθημερινή κατανάλωση απομονωμένου GABA που παράχθηκε τα εντερικά βακτήρια Bif. Dentium, βρέθηκε να διαμορφώνει αισθητηριακή δραστηριότητα των νευρώνων και αποκαλύφθηκε ότι βακτηριακά παραγόμενο GABA μπορεί να διαμορφώσει κοιλιακό άλγος [112].

Ένα GABA-εμπλουτισμένο γάλα σόγιας που ζυμώνεται με ένα GABA που παράγεται από τα βακτήρια L. Brevis του έντερου των ψαριών, έχει αποτέλεσμα μια παρόμοια αντικαταθλιπτική δράση σε μοντέλο αρουραίων, όπως και το κοινό αντικαταθλιπτικό φάρμακο, φλουοξετίνη, αλλά χωρίς τις παρενέργειες που συνήθως συνδέονται με το φάρμακο, όπως η απώλεια όρεξης και μειωμένο σωματικό βάρος [113].

Η σεροτονίνη (5-υδροξυτρυπταμίνη, 5-HT) είναι ένας νευροδιαβιβαστής του εγκεφάλου και εκτελεί ρυθμιστικές λειτουργίες στο έντερο και άλλα συστήματα οργάνων [114]. Προέρχεται από το αμινοξύ τρυπτοφάνη και παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της διάθεσης [115] έτσι ώστε πολλά αντικαταθλιπτικά δρουν στους μεταφορείς σεροτονίνης στον εγκέφαλο [116].

Η μελέτη των Yano et al. [113] απέδειξε ότι τα βακτήρια του εντέρου που προέρχονται από τον άνθρωπο και το ποντίκι επάγουν τη βιοσύνθεση της σεροτονίνης στα κύτταρα της εντεροχρωμαφίνης του παχέος εντέρου και παρέχουν την παραγόμενη από αυτά σεροτονίνη στον αυλό, τον βλεννογόνο και στα κυκλοφορούντα αιμοπετάλια.

Σπόρια που σχηματίζουν τα βακτήρια, και κυριαρχούνται από τα είδη Clostridial, βρέθηκαν να προκαλούν αυτό το αποτέλεσμα. Επιπλέον, τα συμβατικά ποντίκια βρέθηκαν να έχουν 2,8 φορές περισσότερα επίπεδα σεροτονίνης στο πλάσμα από ό, τι τα ποντίκια τους χωρίς τα αντίστοιχα ομόλογα βακτήρια [117].

Η περιφερικά παραγόμενη σεροτονίνη δεν περνά τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό υπό φυσιολογικές συνθήκες [118] αλλά είναι ένα σημαντικό μόριο σηματοδότησης στο έντερο και εμπλέκεται στον περισταλτισμό του εντέρου, την έκκριση, την αγγειοδιαστολή, την αντίληψη του πόνου και τη ναυτία, καθώς και την προώθηση της φλεγμονής και τη συμμετοχή στην ανάπτυξη και συντήρηση των νευρώνων στο εντερικό νευρικό σύστημα, ενώ η σεροτονίνη που προέρχεται από το έντερο επηρεάζει την ανάπτυξη των οστών μεταξύ άλλων λειτουργιών [119, 120].

Οι μηχανισμοί που εμπλέκονται στην βιοσύνθεση της σεροτονίνης με τη μεσολάβηση του μικροβιώματος του εντέρου δεν έχουν ακόμη διευκρινιστεί πλήρως, αλλά πιστεύεται ότι συνδέονται με την μικροβιακή διέγερση του μεταβολίτη του ενζύμου της τρυπτοφάνης υδροξυλάση 1 σε κύτταρα εντεροχρωμαφίνης, όπου και παράγεται η πρόδρομη σεροτονίνη και στη συνέχεια μεταβολίζεται σε σεροτονίνη [114].

Ειδικότερα, η παροχή με ένα διάλυμα στου ορθό με τους μικροβιακούς μεταβολίτες δεοξυχολικό, p-αμινοβενζοϊκό, α-τοκοφερόλη και την πρωταμίνη, αποδείχθηκε ότι αυξάνει τις συγκεντρώσεις σεροτονίνης στους μυς του παχέος εντέρου και του ορθού σε ποντίκια [114].

Ο μεταβολισμός της τρυπτοφάνης στο έντερο οδηγεί σε μεταβολίτες του καταβολισμού της τρυπτοφάνης που έχουν βαθιές επιπτώσεις στον ξενιστή [120, 121]. Ο άμεσος μετασχηματισμός της τρυπτοφάνης από εντερικά μικρόβια έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό αρκετών μορίων, συμπεριλαμβανομένων των ligands για τους υποδοχείς ARYL υδρογονανθράκων που ενεργοποιούνται με τον ligand (AhRs) [118]. Οι AhRs, οι οποίοι είναι παράγοντες μεταγραφής, εκφράζονται από διάφορα κύτταρα τόσο του προσαρμοστικού όσο και του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος [122].

Μετά από τη σύνδεση του AhR στο μόριο ligand του, ο ενεργοποιημένος παράγοντας μεταγραφής μετατοπίζεται στον πυρήνα του κυττάρου όπου μεσολαβεί τις κύτταρο-συγκεκριμένες αλλαγές του transcriptome (της συνολικής μεταγραφαφικής δραστηριότητας του κυττάρου) [123]. Έτσι, η σηματοδότηση AhR διαδραματίζει βασικό ρόλο στην ανοσολογική λειτουργία στην υγεία και τις ασθένειες.

Η μελέτη των Lamas et al. [124] έδειξε ότι, η εντερική φλεγμονή στα ποντίκια που υποθάλπουν ένα μικροβίωμα ανίκανο να μεταβολίζει την τρυπτοφάνη ήταν εξασθενημένο μετά από θεραπεία με στελέχη lactobacillus ικανά να ενεργοποιήσουν AhRs μέσω της παραγωγής των μεταβολιτών της τρυπτοφάνης. Στην ίδια μελέτη, τα δείγματα κοπράνων από υγιή άτομα προκάλεσαν σημαντικά μεγαλύτερη ενεργοποίηση των AhR σε σύγκριση με δείγματα κοπράνων από άτομα IBD, τα τελευταία από τα οποία είχαν σημαντικά λιγότερους μεταβολίτες τρυπτοφάνης αλλά και τρυπτοφάνη.

Το στρες μεταβολισμού της τρυπτοφάνης του Peptostreptococcus russellii παρείχε μια προστατευτική επίδραση ενάντια στην κολίτιδα σε ποντίκια, όπου οι συγγραφείς προτείνουν ότι, συνδέεται με την ικανότητά του Peptostreptococcus russellii να παράγει τον μεταβολίτη τρυπτοφάνη και το ligand AhR, το indoleacrylic acid που μετριάζει τις φλεγμονώδεις αντιδράσεις και επάγει την λειτουργία του εντερικού φραγμού [125].

Οι συγγραφείς σημείωσαν επίσης ότι, η μείωση της ικανότητας του μεταβολισμού της τρυπτοφάνης παρατηρείται σε δείγματα κοπράνων ασθενών με IBD. Ο μεταβολίτης ινδόλη έχει αποδειχθεί ότι ενισχύει τη λειτουργία του επιθηλιακού εντερικού φραγμού και εξασθενεί τους δείκτες φλεγμονής [126, 127].

3.2. Η αντίσταση στον αποικισμό

Το εντερικό μικροβίωμα προστατεύει τον ξενιστή του από τον αποικισμό από εξωγενείς παθογόνους παράγοντες και αποτρέπει την υπερανάπτυξη δυνητικά παθογόνων ενδογενών μελών, και αυτό ορίζεται ως αντίσταση αποικισμού [128].

Το φαινόμενο αυτό προκαλείται μέσω του ανταγωνισμού για τα θρεπτικά συστατικά και τις περιοχές αποικισμού, της άμεσης αναστολής των παθογόνων παραγόντων μέσω της παραγωγής αντιμικροβιακών ουσιών, και έμμεσα μέσω της διαμόρφωσης του περιβάλλοντος του αυλού και μέσω των αλληλεπιδράσεων ξενιστών-κοινών βακτηριδίων που περιλαμβάνουν τη λειτουργία του επιθηλιακού φραγμού, τη διαμόρφωση της επιφάνειας των κυττάρων των ξενιστών και του ανοσοποιητικού συστήματος των ξενιστών [129].

Τα μέλη του καθιερωμένου μικροβιώματος ελέγχονται από τον «ανταγωνισμό υποστρώματος», που ορίζεται ως η ανώτερη ικανότητα ενός είδους/στελέχους να χρησιμοποιεί ένα ή μερικά υποστρώματα σε άλλα είδη και τον έλεγχο του πληθυσμού αυτού από την περιορισμένη συγκέντρωση αυτών των υποστρωμάτων [130]. Επιπλέον, το υποπροϊόν ενός μικροοργανισμού μπορεί να χρησιμεύσει ως υπόστρωμα για έναν άλλο [128].

Από αυτή την άποψη, οι θρεπτικοί πόροι στο έντερο είναι σε τεράστια ζήτηση και ταυτόχρονα περιορισμένοι, καθιστώντας δύσκολο να καθιερωθεί ή και να ξεπεραστεί από τους κατοίκους του μικροβίωματος. Πράγματι, η χρήση θρεπτικών συστατικών από το μικροβίωμα του παχέος εντέρου των ποντικών αποδείχθηκε ότι περιορίζει την ανάπτυξη του Clostridium difficile, δεδομένου ότι ήταν ανίκανο να ανταγωνιστεί το μικροβίωμα του ποντικιού για τις διαθέσιμες πηγές άνθρακα [131].

Οι δυσμενείς περιβαλλοντικές συνθήκες που δημιουργούνται ως αποτέλεσμα των κοινών βακτηριακών ζυμώσεων μπορούν επίσης να εμποδίσουν την ανάπτυξη ανεπιθύμητων μικροοργανισμών. Η χρησιμοποίηση των ολιγοσακχαριτών του ανθρώπινου γάλακτος, ιδίως του κυρίαρχου εκκριτοποιητικού ολιγοσακχαρίτη 2′-fucosyllactose, από στελέχη βρεφών Bifidobacteria οδήγησε σε αύξηση των ποσοστών τους, αύξηση της συγκέντρωσης γαλακτικού και επακόλουθη μείωση του pH, η οποία αποδείχθηκε ότι μειώνει τις αναλογίες σε Escherichia coli και σε Clostiumrid perfragens κατά τη διάρκεια in vitro αναερόβιων ζυμώσεων [132].

Επιπλέον, η κατανάλωση βουτυρικού από επιθηλιακά κύτταρα ως πηγή ενέργειας έχει εμπλακεί ως σημαντική στη διατήρηση ενός υποξικού περιβάλλοντος στον αυλό του εντέρου [133]. Τα μειωμένα εντερικά επίπεδα βουτυρικού  άλατος λόγω της εξάντλησης ενός commensal buttyrate παραγωγού σε ένα μοντέλο ποντικιού είχαν ως αποτέλεσμα την αυξημένη επιθηλιακή οξυγόνωση και την αερόβια επέκταση της σαλμονέλας και του Enterica serovar Typhimurium [134]. Το butyrate έχει αποδειχθεί επίσης ότι, μειώνει και ρυθμίζει την έκφραση των γονιδίων της μολυσματικότητας στη σαλμονέλα [135].

Όσον αφορά τον ανταγωνισμό σε εξειδικευμένες θέσεις, η μελέτη των Lee et al. [136] προσδιόρισε ειδικούς παράγοντες αποικισμού που διατηρούνται στο γένος των Bacteroides, ένα από τα πιο εμφανή γένη του ανθρώπινου μικροβιώματος.

Ο ειδικός γενετικός τόπος που αναφέρεται ως κοινός παράγοντας αποικισμού (CCF) αποδείχθηκε ότι ρυθμίζεται επαγωγικά στο Bac. fragilis κατά τη διάρκεια του αποικισμού του εντέρου, ειδικά στην επιφάνεια του παχέος εντέρου, έτσι ώστε το στέλεχος ήταν σε θέση να κατοικήσει βαθιά μέσα στα κανάλια κρύπτης, ενώ τα μεταλλαγμένα CCF ήταν ελαττωματικά από την άποψη της σύνδεσης στην κρύπτη. Αυτές οι φυσικές αλληλεπιδράσεις για συγκεκριμένα είδη με τον ξενιστή παρέχουν ένα παράδειγμα άμεσου ανταγωνισμού για εξειδικευμένο μικροοργανισμό.

Το μικροβίωμα του εντέρου είναι μια πλούσια δεξαμενή παραγωγών βακτηριοκίνης [137, 138]. Η βακτηριοκίνη είναι ριβοσωμικά συνθετικά πεπτίδια με αντιμικροβιακή δράση είτε έναντι ενός ευρέος φάσματος ειδών είτε ενός στενού φάσματος στενά συνδεδεμένων ειδών.

Ο τρόπος δράσης τους ποικίλλει ανάλογα με την κατηγορία βακτηριοκίνης, αλλά γενικά ασκούν την αντιμικροβιακή τους δράση, σχηματίζοντας πόρους στο κύτταρο-στόχο (Κλάσεις Ι και ΙΙ), υποβαθμίζοντας την πεπτιδογλυκάνη του κυτταρικού τοιχώματος (βακτηριολυσίνη κατηγορίας ΙΙΙ) ή παρεμβαίνοντας στις κυτταρικές διεργασίες (κατηγορία ΙΙΙ μη λυτικές βακτηριοκίνες) [139]. Στην βακτηριακή γενετική μηχανική η σύνθεση της εκάστοτε βακτηριοκίνης κωδικοποιείται είτε από συστάδες γονιδίων ή σε οπερόνια, όπου διατηρούνται πολλά από αυτά γονίδια.

Με βάση αυτές τις γνώσεις, ο Walsh et al. [140] εντόπισε 74 συμπλέγματα γονιδίων βακτηριοκίνης εντός των γονιδιωμάτων του υποσυνόλου GIT της βάσης δεδομένων γονιδιώματος αναφοράς του Προγράμματος Human Microbiome χρησιμοποιώντας μια προσέγγιση in-silico, όπου πιο συχνά εντοπίστηκαν οι βακτηριολυσίνες, στη συνέχεια τα αντιβιοτικά και μετά τα σακιοβιοτικά. Το CD θουρικίνης είναι ένα παράδειγμα μιας σακιβιοτικής βακτηριοκίνης που παράγεται από το Bacillus thuringiensis σε ένα απομονωμένο ανθρώπινο εντερικό  κυτταρικό σύστημα, [141].

Ενώ έχει ένα στενό φάσμα της αναστολής, το CD θουρικίνης είναι ικανό να σκοτώσει ένα ευρύ φάσμα απομονωμάτων C. Difficile, η αντιμικροβιακή του δράση είναι εξίσου ισχυρή με τα αντιβιοτικά βανκομυκίνη και μετρονιδαζόλη, αλλά χωρίς την ταυτόχρονη βλάβη σε άλλα μέλη του μικροβιώματος [142].

Η παραγωγή βακτηριοκίνης μπορεί επίσης να βοηθήσει στην εξειδικευμένη λειτουργία του παράγοντα-στελέχους. Πράγματι, η παραγωγή βακτηριοκίνης στο Enterococcus faecalis που φιλοξενεί το συζυγικό πλασμίδιο pPD1 που εμπεριέχει τη αλληλουχία DNA κωδικοποίησης και κωδικοποιεί τις βακτηριοκίνες έδειξε ότι, αντικαθιστά τους αυτόχθονες εντερόκοκκους και τα εξωεντερικά στελέχη E. Faecalis που στερούνται του πλασμιδίου σε ένα μοντέλο ποντικιού [143].

Η συμπλήρωση ποντικών με στελέχη που παράγουν βακτηριοκίνη είχε ως αποτέλεσμα παροδικές μεταβολές, όπως αναστολή του Σταφυλόκοκκου από εντεροκίνες και Enterococcus με γαρβικίνη και προώθηση του LAB με σακακίνη, plantaricins και garvicin [144].

Άλλα αντιμικροβιακά που παράγονται από το μικροβίωμα του εντέρου μπορούν επίσης να βοηθήσουν την αντοχή στον αποικισμό. Για παράδειγμα, ένα μόνο βακτηριακό είδος, δηλαδή το Clostridium scintens, αποδείχθηκε ότι προσδίδει αντίσταση στον αποικισμό κατά της λοίμωξης από C. Difficile in vivo [145]. Σε αυτή την περίπτωση, τα δευτερεύοντα χολικά οξέα που παράγονται από C. Scintens από τα κύτταρα χολής που προέρχονται από ξενιστή βρέθηκαν να αναστέλλουν το παθογόνο.

3.3. Η ανοσία και η ακεραιότητα του εντερικού βλεννογόνου

Οι κοινές αλληλεπιδράσεις του μικροβιώματος με τον ξενιστή προωθούν την ωρίμανση του ανοσοποιητικού συστήματος και την ανοσολογική ομοιόσταση μέσω πολύπλοκων δικτύων μικροβιώματος-ξενιστών, αν και μεγάλο μέρος της κατανόησής μας για αυτούς τους μηχανισμούς σήμερα έχουν προέλθει από μελέτες σε ζώα ή in vitro [146 147, 148].

Έχουμε ήδη δει πώς αρκετοί μικροβιακοί μεταβολίτες διαδραματίζουν ουσιαστικό ρόλο ως μόρια σηματοδότησης για το ανοσοποιητικό σύστημα, όπως οι SCFAs και οι μεταβολίτες της τρυπτοφάνης.

Πιο συγκεκριμένα, ένας πολυσακχαρίτης (PSA) που παράγεται από το Βac. fragilis αποδείχθηκε ότι προωθεί την κυτταρική και φυσική ωρίμανση του αναπτυσσόμενου ανοσοποιητικού συστήματος σε ποντίκια [149]. Είναι ενδιαφέρον ότι, αυτό το είδος είναι ένα πρώιμο είδος που αποικίζει το έντερο του βρέφους [150] και διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του ανοσοποιητικού συστήματος του βρέφους.

Μια πρωτεΐνη 15 kDa που παράγεται από το F. Prausnitzii, ένα κοινό μικρόβιο που είναι ελλιπές σε ασθενείς με νόσο του Crohn, αποδείχθηκε ότι έχει αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες, μειώνοντας την ενεργοποίηση της οδού NF-κB και επίσης εμπόδισε την κολίτιδα σε ένα ζωικό μοντέλο [151, 152]

Η μελέτη των Rios et al. [152] έδειξε ότι, η αποτελεσματική επαγωγή της IgA προκαλείται από τα  M-κύτταρα των κοινών τυπικών μικροβίων του εντέρου. Τα κύτταρα Paneth (μια εξειδικευμένη εντερική επιθηλιακή γενεαλογία) διαισθάνονται τα εντερικά βακτήρια μέσω της ενεργοποίησης του MyD88-dependent toll-like υποδοχέα. Το αποτέλεσμα είναι η επαγωγή πολλών αντιμικροβιακών παραγόντων που είναι απαραίτητοι για τον έλεγχο της βακτηριακής μετατόπισης σε όλο το εντερικό φράγμα [153].

Ο αποικισμός από τμηματικά νηματώδη βακτήρια αποδείχθηκε ότι προκαλεί την ωρίμανση των αποκρίσεων των Τ-κυττάρων σε ένα μοντέλο ποντικού, γεγονός που υποδηλώνει ότι αυτά τα μικρόβια θα μπορούσαν να διαδραματίσουν ρόλο στη μεταγεννητική ωρίμανση του ανοσοποιητικού συστήματος του εντέρου [154].

Αυτές οι μελέτες παρέχουν ένα στιγμιότυπο του τρόπου με τον οποίο τα κοινά και τυπικά βακτήρια του εντέρου ρυθμίζουν την ανοσία οικοδεσποτών. Η σημασία του μικροβιώματος για την ανοσία του ξενιστή μπορεί επίσης να εκτιμηθεί και από τις συνέπειες της απουσίας τους σε ζώα απαλλαγμένα από μικρόβια. Πράγματι, τα ζώα χωρίς μικρόβια παρουσιάζουν μειωμένη έκφραση της IgA και των αντιμικροβιακών πεπτιδίων και είναι ανεπαρκή σε κύτταρα Peyers »[129, 152, 155, 156].

Τα κύτταρα του Goblet είναι εξειδικευμένα επιθηλιακά κύτταρα που εκκρίνουν βλέννα, που αποτελείται κυρίως από Ο-γλυκοζυλιωμένες πρωτεΐνες που ονομάζεται μουκίνη, με αποτέλεσμα το σχηματισμό ενός στρώματος βλέννας του οποίου η σύνθεση και η πυκνότητα επηρεάζεται από το κοινό και τυπικό μικροβίωμα του εντέρου (το commensal) [129, 157, 158]. Το στρώμα βλέννας δημιουργεί ένα προστατευτικό φράγμα για τα επιθηλιακά κύτταρα καθιστώντας δύσκολο για τους παθογόνους παράγοντες να αποκτήσουν πρόσβαση σε επιθηλιακούς υποδοχείς των κυττάρων [128].

Τα ποντίκια χωρίς μικρόβια έχουν αποδειχθεί ότι έχουν ένα εξαιρετικά λεπτό στρώμα της καινοκονικής βλέννας το οποίο μπορεί να αποκατασταθεί σε επίπεδα που παρατηρούνται σε συμβατικά ποντίκια μετά την έκθεση σε βακτηριακά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένων των πεπτιδογλυκανών και των λιποπολυσακχαριτών [159].

Τα ποντίκια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το αντιβιοτικό μετρονιδαζόλη αποδείχθηκε ότι έχουν αραίωση του στρώματος βλέννας, η οποία συσχετίστηκε με αυξημένη προσκόλληση του παθογόνου του ποντικού Citrobacter [160]. Ορισμένοι commensals έχουν αποδειχθεί ότι είναι ικανοί να διαμορφώσουν την έκφραση γονιδίων mucin και τα πρότυπα γλυκοζυλίωσης [161, 162, 163]. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί μέσω της δραστηριότητας των SCFAs, οι οποίες έχουν αποδειχθεί ότι αυξάνουν την έκφραση των γονιδίων που σχετίζονται με τη μουκίνη [164].

Επιπλέον, το βουτυρικό SCFA παρέχει ενέργεια για τα επιθηλιακά κύτταρα και έχει επίσης εμπλακεί στην ενίσχυση του εντερικού φραγμού με την επαγόμενη ρύθμιση της πρωτεΐνης Claudin-1 [88].

4. Η χαμηλή ποικιλομορφία του μικροβιώματος προκαλείται από κακής ποιότητας διατροφή και συνδέεται κυρίαρχα με τον κίνδυνο λοιμώξεων και φλεγμονής

Η δυσβίωση είναι ένας όρος που χρησιμοποιείται για να περιγράψει τις ανισορροπίες στις κοινότητες των μικροβίων του εντέρου και συνδέεται με την ασθένεια όταν αυτές οι ανισορροπίες επηρεάζουν αρνητικά τις λειτουργίες των μικροβίων που απαιτούνται για την υγεία ή όταν προωθούν και επάγουν την εμφάνιση μιας νόσου [164].

Για ορισμένες από αυτές τις ασθένειες, η δυσβιοτική κατάσταση εκδηλώνεται ως μείωση της μικροβιακής ποικιλομορφίας και συχνά αύξηση των υποχρεωτικά αναερόβιων σε σχέση με το «υγιές» μικροβίωμα του εντέρου [165], όπως στην IBD [166, 167, 168], στον καρκίνο [169], στην ηπατική νόσο [170, 171] και στην υποτροπιάζουσα λοίμωξη από C. difficile (CDI) [172].

Οι ασθένειες αυτές τείνουν να προκαλούνται κυρίως σε όσους ζουν έναν δυτικοποιημένο τρόπο ζωής και καταναλώνουν μια δυτική διατροφή η οποία χαρακτηρίζεται από χαμηλή πρόσληψη φρούτων και λαχανικών και υψηλή κατανάλωση ζωικών πρωτεϊνών (κρέας και επεξεργασμένο κρέας), κορεσμένα λίπη, εξευγενισμένα δημητριακά, ζάχαρη, αλάτι, αλκοόλη και φρουκτόζη που προέρχεται από καλαμπόκι [173, 174, 175, 176] (Εικόνα 1).

Εικόνα 1 Comparison of consequences of poor-quality diet versus a healthy diet on the gut and gut microbiota

Εικόνα 1. Comparison of consequences of poor-quality diet versus a healthy diet on the gut and gut microbiota (MUFAs = monounsaturated fatty acids; PUFAs = polyunsaturated fatty acids).

Εάν αυτές οι αλλαγές στη μικροβιακή ποικιλομορφία είναι η αιτία ή η συνέπεια αυτών των ασθενειών είναι ακόμα ανεπιβεβαίωτο, αν και έχοντας εξετάσει διάφορες μελέτες, οι Mosca et al. [178] προτείνουν ότι υπάρχει μια αιτιώδη επίδραση και σχέση και είναι ισχυρή σε διάφορες περιπτώσεις και καταστάσεις.

Ότι η διατροφή επηρεάζει τη σύνθεση του μικροβιώματος του εντέρου, έχει επιβεβαιωθεί σε αρκετές μελέτες [178, 179, 180, 181, 182, 183, 184]. Ακόμη και οι βραχυπρόθεσμες διατροφικές αλλαγές (τέσσερις ημέρες) έχουν αποδειχθεί ότι μεταβάλλουν τη σύνθεση του μικροβιώματος του ανθρώπινου εντέρου [179].

Στη συγκεκριμένη μελέτη, ο David et al. [179] ανέφερε ότι η εξ ολοκλήρου ζωική διατροφή (κρέατα, αυγά και τυριά) είχαν μεγαλύτερο αντίκτυπο στη σύνθεση του μικροβιώματος του εντέρου από τη διατροφή με βάση τα φυτά (σπόροι, όσπρια, φρούτα και λαχανικά), με αποτέλεσμα τη μείωση των ειδών μεταβολισμού των φυτικών πολυσακχαριτών- Firmiculaires (Rosebubia, Eubacterium rectale, και Ruminococcus bromii) και την αύξηση της αφθονίας των χολικών-ανεκτικών μικροοργανισμών πιθανώς λόγω της αύξησης της έκκρισης χολικού οξέος ως αποτέλεσμα της υψηλής πρόσληψης λίπους [185].

Πράγματι, η διατροφή με βάση τα ζώα και τα ζωικά προϊόντα αύξησε σημαντικά τα επίπεδα του δεοξυχολικού οξέος κοπράνων (DCA), ένα δευτερεύον χολικό οξύ που παράγεται από μικροβιακή δε-υδροξυλίωση της χολής, και έχει αποδειχθεί ότι προωθεί τον καρκίνο του ήπατος σε ποντίκια [186], και αναστέλλει την ανάπτυξη των μελών των Bacteroidetes και των μελών του γένους των Firmicutes σε αρουραίους [187].

Τα μικροβιακά γονίδια που απαιτούνται για την παραγωγή DCA παρουσίασαν σημαντικά υψηλότερη έκφραση στη διατροφή με βάση τα ζώα και τα ζωικά προϊόντα. Επιπλέον, η αφθονία και η δραστηριότητα του βακτηρίου που μειώνει τα θειώδη άλατα, το Bilophila wadsworthia, αποδείχθηκε επίσης ότι αυξήθηκε στη διατροφή με βάση τα ζώα.

Στα μοντέλα ποντικιών, ο συγκεκριμένος μικροοργανισμός, το Bilophila wadsworthia, έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί IBD, η οποία πιστεύεται ότι οφείλεται στην παραγωγή υδρόθειου που κατακαίει τον εντερικό ιστό [188].

Η συνολική μικροβιακή γονιδιακή έκφραση συνδεόταν στενά με τη διατροφή, με αποτέλεσμα, όπως αναμενόταν, η διατροφή με βάση τα ζώα να έχει ως αποτέλεσμα χαμηλότερα επίπεδα τελικών προϊόντων ζύμωσης υδατανθράκων, τα SCFAs. Παρά την αύξηση των διαιτητικών ινών, οι τέσσερις ημέρες της φυτικής διατροφής δεν αύξησαν την ποικιλομορφία των συμμετεχόντων στο μικροβίωμα, πιθανότατα λόγω του σύντομου χρονικού πλαισίου.

Δύο ημέρες μετά το τέλος της διατροφής με βάση τα ζώα, το μικροβίωμα του εντέρου των συμμετεχόντων επανήλθε στην αρχική τους δομή. Σε μια μελέτη που διερεύνησε τις συσχετίσεις μεταξύ των μακροπρόθεσμων διατροφικών συνηθειών και του τρόπου ζωής, και των βραχυπρόθεσμων διατροφικών αλλαγών, με τη σύνθεση μικροβίων εντέρων, ο Klimenko et al. [180] ανέφερε ότι, η ποικιλομορφία άλφα συνδέθηκε θετικά με τον αριθμό λαχανικών που καταναλώνονται ως μακροπρόθεσμα διαιτητικά πρότυπα.

Σε ορισμένες αγροτικές περιοχές του κόσμου, οι κοινότητες εξακολουθούν να ζουν με έναν παραδοσιακό τρόπο ζωής και έτσι καταναλώνουν δίαιτες που μοιάζουν με εκείνες των πρώτων προγόνων μας, οι οποίες είναι φυσικά υψηλές σε φυτικές ίνες.

Για παράδειγμα, οι κάτοικοι ενός αγροτικού αφρικανικού χωριού στην Μπουρκίνα Φάσο εξακολουθούν να καταναλώνουν μια διατροφή με υψηλές ίνες παρόμοια με εκείνη των πρώτων ανθρώπινων οικισμών κατά τη στιγμή της γέννησης της γεωργίας.

Μια συγκριτική μελέτη που εξέτασε τη σύνθεση του μικροβιώματος του εντέρου των παιδιών της Μπουρκίνα Φάσο έναντι των παιδιών της Ευρώπης (από τη Φλωρεντία της Ιταλίας) που καταναλώνουν μια δυτική διατροφή (ηλικία των συμμετεχόντων, 1−6 ετών) αποκάλυψε σημαντικά υψηλότερο πλούτο και βιοποικιλότητα στο μικροβίωμα του εντέρου της ομάδας Μπουρκίνα Φάσο [181].

Τα παιδιά της Αφρικής παρουσίασαν επίσης έναν εμπλουτισμό των μελών του γένους Bacteroidetes και εξάντληση των Firmicutes σε σχέση με τους ευρωπαίους ομολόγους τους. Μέσα στα Bacteroidetes, τα γένη Prevotella και Xylanibacter ήταν μοναδικά άφθονα στα αφρικανικά παιδιά που απουσίαζαν πλήρως στα ευρωπαϊκά παιδιά.

Αυτά τα συγκεκριμένα βακτήρια παρέχουν την δεξαμενή των γονιδίων για την επεξεργασία της κυτταρίνης και την υδρόλυση της ξυλάνης. Αντίθετα, τα δυνητικά παθογόνα εντεροβακτήρια (Shigella και Escherichia) υπερεκπροσωπούνταν σημαντικά στα ευρωπαϊκά παιδιά σε σύγκριση με τα αφρικανικά αντίστοιχα παιδιά.

Επιπλέον, τα SCFAs ήταν σημαντικά πιο άφθονα στα παιδιά της Αφρικής. Οι συγγραφείς υποθέτουν ότι το μικροβίωμα του εντέρου των παιδιών της Μπουρκίνα Φάσο εξελίχθηκε με την πλούσια σε πολυσακχαρίτη διατροφή τους και τα προστατεύει από φλεγμονή και μη μολυσματικές ασθένειες του παχέος εντέρου.

Ο παραδοσιακός λαός της φυλής των Hadza της Τανζανίας είναι μια από τις τελευταίες κοινότητες κυνηγών-συλλεκτών στον κόσμο. Μια πρόσφατη μελέτη δεν ανέφερε στοιχεία για παράγοντες κινδύνου καρδιαγγειακών παθήσεων σε αυτόν τον πληθυσμό [189]. Παλαιότερες μελέτες ανέφεραν ότι αυτή η ομάδα ανθρώπων είχε σχετικά χαμηλά ποσοστά μεταβολικών ασθενειών, μολυσματικών ασθενειών ή διατροφικών ελλείψεων σε σύγκριση με άλλες εγκατεστημένες ομάδες στις γύρω περιοχές [190, 191, 192]. Μια σύγκριση του μικροβιώματος εντέρων του λαού Hadza με μια ιταλική αστική κοόρτη αποκάλυψε τα υψηλότερα επίπεδα μικροβιακού πλούτου και ποικιλομορφίας στην ομάδα Hadza [193].

Οι μελέτες αυτές δείχνουν ότι το δυτικό μικροβίωμα, ακόμη και σε ένα υγιές άτομο, μπορεί στην πραγματικότητα να είναι δυσβιοτικό από την άποψη της μικροβιακής ποικιλομορφίας λόγω της χαμηλής κατανάλωσης MAC, και προδιαθέτει τον ξενιστή του σε μια σειρά ασθενειών, ιδιαίτερα εκείνων που χαρακτηρίζονται από ακατάλληλη ανοσολογική απάντηση, μια θεωρία που έχει προταθεί από Sonnenburg και Sonnenburg [71].

Η σχέση μεταξύ φλεγμονής και χαμηλής ποικιλομορφίας μικροβίων επιβεβαιώθηκε σε μια μελέτη στην οποία συμμετείχαν 123 μη παχύσαρκα και 169 παχύσαρκα άτομα  από την Δανία [194]. Μέσα σε αυτή τη συλλογική ομάδα των 292 ατόμων, οι δύο ομάδες μπορούσαν να διαφοροποιηθούν από τον αριθμό των μικροβιακών γονιδίων του εντέρου και, συνεπώς, του βακτηριακού πλούτου.

Η ομάδα «χαμηλής γονιδιακής μέτρησης» (LGC) αντιπροσώπευε το 23% του συνολικού πληθυσμού που μελετήθηκε και περιελάμβανε σημαντικά υψηλότερο ποσοστό παχύσαρκων ατόμων. Η ομάδα LGC χαρακτηρίστηκε από πιο έντονο φλεγμονώδη φαινότυπο, έντονη συνολική παχυσαρκία, αντίσταση στην ινσουλίνη και δυσλιπιδαιμία. Παχύσαρκα άτομα εντός της ομάδας LGC βρέθηκαν να αυξάνουν περισσότερο το βάρος στην πάροδο του χρόνου.

Μόνο λίγα βακτηριακά είδη ήταν επαρκή για να διακρίνουν τα δυνητικά προ-φλεγμονώδη είδη που σχετίζονται με IBD, μεταξύ της ομάδας LGC και της ομάδας «υψηλού αριθμού γονιδίων» (HGC), αλλά είναι ενδιαφέρον ότι τα αντιφλεγμονώδη είδη, όπως το F. Prausnitzii [195] ήταν πιο διαδεδομένα σε άτομα HGC, ενώ τα δυνητικά προ-φλεγμονώδη είδη που σχετίζονται με IBD, τα είδη του γένους των Bacteroides και Ruminococcus gnavus [196, 197, 198], βρέθηκαν συχνότερα σε άτομα lGC.

Σε μια συνοδευτική μελέτη παρέμβασης στην οποία συμμετείχαν 49 παχύσαρκα και υπέρβαρα άτομα εκ των οποίων το 40% ορίστηκε ως LGC, παρατηρήθηκε παρόμοιο φαινόμενο από την άποψη των κλινικών παραμέτρων και της φλεγμονώδους κατάστασης, έτσι ώστε οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι τα άτομα του LGC διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο συννοσηροτήτων που σχετίζονται με την παχυσαρκία [178].

Διαπιστώθηκε ότι τα μέλη της ομάδας LGC καταναλώνουν λιγότερα φρούτα και λαχανικά και λιγότερα αλιευτικά προϊόντα από την ομάδα HGC. Μια δίαιτα περιορισμένη στην ενέργεια με αυξημένη πρόσληψη ινών για έξι εβδομάδες είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση του μικροβιακού πλούτου γονιδίων στην ομάδα LGC, η οποία προσέγγισε αλλά παρέμεινε σημαντικά διαφορετική από εκείνη της ομάδας HGC.

Και οι δύο ομάδες παρουσίασαν απώλεια της μάζας του σωματικού λίπους και βελτίωση των κλινικών φαινοτύπων (επίπεδα λιπιδίων και ινσουλίνης και αντίσταση στην ινσουλίνη) και τάση προς μείωση της φλεγμονής (όπως μετράται από την εξαιρετικά ευαίσθητη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη), αν και οι επιδράσεις ήταν πιο έντονες για την ομάδα HGC. Αν και αυτή ήταν μια βραχυπρόθεσμη μελέτη παρέμβασης, προτείνει ότι το μέτρο του πλούτου γονιδίων και της μικροβιακής ποικιλομορφίας μπορούν να βοηθήσουν και να προβλέψουν την αποτελεσματικότητα των παρεμβάσεων.

Επιπλέον, φαίνεται ότι ενδέχεται να απαιτηθούν μακροπρόθεσμες βελτιώσεις στις διατροφικές συνήθειες για τη βελτίωση και τη σταθεροποίηση της μικροβιακής ποικιλομορφίας του εντέρου, η οποία συμφωνεί με τις παρατηρήσεις του Klimenko et al. [180] ο οποίος ανέφερε σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ των μακροπρόθεσμων διατροφικών συνηθειών και της δομής της κοινότητας του εντέρου.

Η απώλεια μικροβιακής ποικιλομορφίας συνδέεται επίσης με αυξημένο κίνδυνο μόλυνσης, πιθανώς λόγω απώλειας αντοχής στον αποικισμό. Για παράδειγμα, μελέτες σε ανθρώπους έχουν δείξει ότι η παρουσία του παθογόνου του εντέρου C. Difficile σχετίζεται με μειωμένη ποικιλομορφία του μικροβιώματος του εντέρου σε ασθενείς με CDI [199, 200, 201, 202], καθώς και σε ασυμπτωματικούς φορείς [200].

Η μελέτη των Gu et al. [202] ανέφερε επίσης μια δραματική αύξηση της ενδοτοξίνης που παράγουν ευκαιριακά παθογόνα μικρόβια και βακτήρια που παράγουν γαλακτικό οξύ σε ασθενείς με CDI. Ο κοινοτικός πλούτος και η ποικιλομορφία του εντερικού μικροβιώματος ήταν σημαντικά χαμηλότερα στο μικροβίωμα του εντέρου των ανθεκτικών στη μεθικιλλίνη Staphylococcus aureus (MRSA) -θετικών ασθενών σε σύγκριση με άτομα χωρίς MRSA [203].

Η άλφα ποικιλομορφία του μικροβιώματος του εντέρου των παιδιών που πάσχουν από οξεία λοιμώδη διάρροια που προκαλείται από ροταϊό ήταν σημαντικά διαφορετική από εκείνη των υγιών παιδιών [204].

Σε αυτή την περίπτωση, η προβιοτική παρέμβαση για πέντε ημέρες είχε ως αποτέλεσμα την ανάρρωση από την διάρροια. Μέχρι την ημέρα 3, τα συμπτώματα διάρροιας είχαν σταματήσει, από τις ημέρες 10 και 30 μετά την παρέμβαση, η ποικιλομορφία των μικροβίων είχε αυξηθεί σε σημείο που δεν ήταν πλέον σημαντικά διαφορετική από τα υγιή παιδιά.

Απαιτούνται μελλοντικές μελέτες για τον προσδιορισμό του ακριβούς ρόλου του μικροβιώματος στις διεργασίες που σχετίζονται με τη διάρροια.

Άλλες ιογενείς λοιμώξεις έχουν επίσης συσχετιστεί με δυσβίωση και την  χαμηλή ποικιλομορφία, συμπεριλαμβανομένης της ηπατίτιδας C [205] και του HIV [206].

Ενώ οι ακριβείς μηχανισμοί στους οποίους βασίζεται η σχέση μεταξύ της χαμηλής μικροβιακής ποικιλομορφίας, της διατροφής και της ασθένειας δεν είναι πλήρως κατανοητοί, οι ενώσεις SCFAs αναμφίβολα διαδραματίζουν ρόλο δεδομένου ότι οι χαμηλές δίαιτες MAC συνδέονται άμεσα με χαμηλά επίπεδα SCFA [71, 181, 183].

Ο Livanos κ.ά. [207] ανέφερε σημαντική μείωση του ποσοστού των Clostridial Clusters IV/XIVa που παράγουν SCFA σε ασθενείς που νοσηλεύονται στην μονάδα εντατικής θεραπείας 72 ώρες μετά την εισαγωγή στο νοσοκομείο, η οποία συσχετίστηκε με μειωμένη ποικιλομορφία μικροβίων του εντέρου και την σταθερότητα του μικροβιώματος που αναπτύχθηκε με την πάροδο του χρόνου. Ταυτόχρονα, τα υποχρεωτικά αναερόβια γένη του Enterococcus επεκτάθηκαν σημαντικά. Οι αλλαγές αυτές συσχετίστηκαν με την χορήγηση αντιβιοτικών ευρέος φάσματος.

Η εξάντληση των SCFAs και ιδίως των παραγωγών βουτυρικού έχει αναφερθεί σε περιπτώσεις CDI και ασυμπτωματικής μεταφοράς C. Difficile, σε πάσχοντες από νοσοκομειακή διάρροια και σε ασθενείς θετικούς στο MRSA [200, 201, 202, 203].

Έχει ήδη αναφερθεί η δυνητική σημασία του βουτυρικού για τη διατήρηση ενός περιβάλλοντος που έχει εξαντληθεί το οξυγόνο στον αυλό και στην παρεμπόδιση του αποικισμού από τους υποχρεωτικά αναερόβιους μικροοργανισμούς [134]. Ωστόσο, ο ειδικός ρόλος του βουτυρικού, εάν υπάρχει, στην αντίσταση του αποικισμού κατά της λοίμωξης από C. Difficile δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί και, συνεπώς, τα ίδια τα συμβιωτικά βακτήρια είναι πιθανότατα οι υπεύθυνοι παράγοντες [201, 208].

Πράγματι, η απώλεια ενός συγκεκριμένου είδους παραγωγής βουτυρικού, του C. Scindens, μέλους του Clostridium XIVa clade [209], συσχετίστηκε άμεσα με την ευαισθησία στη μόλυνση από C. Difficile σε ένα μοντέλο ποντικού ως αποτέλεσμα της αντιβιοτικής θεραπείας [145].

Η χορήγηση C. Scintens μόνο ή σε συνδυασμό με τρία άλλα βακτήρια σε ποντίκια που υποβάλλονται σε αντιβιοτική θεραπεία βελτίωσε την CDI. Σε αυτή την περίπτωση, τα δευτερεύοντα χολικά οξέα που παράγονται από το C. Scintens βρέθηκαν να είναι υπεύθυνα για το αντι-C. Difficile αποτέλεσμα.

Ωστόσο, μια πρόσφατη μελέτη ανέφερε την παρουσία C. Scintens και C. Difficile στο ίδιο δείγμα κοπράνων και πρότεινε ότι η πρώτη δεν αναστέλλει το τελευταίο [210], αλλά η μελέτη δεν παρέχει δεδομένα σχετικά με τα προφίλ του χολικού οξέος ή την 7-α -dehydroxυλαιωτική δραστηριότητα του C. Scindens, το ένζυμο που είναι υπεύθυνο για τη δευτερογενή παραγωγή χολικού οξέος.

Επιπλέον, η μελέτη των Sonnenburg et al. [211] έδειξε ότι, ελλείψει διαιτητικών πολυσακχαριτών, ένα ανθρώπινο μικρόβιο του εντέρου στράφηκε για να χρησιμοποιήσει γλυκάνες βλέννας ως πηγή θρεπτικών συστατικών. Τα μοντέλα ποντικιών έχουν δείξει ότι ένα ελαττωματικό φράγμα της βλέννας επιτρέπει την επαφή μεταξύ επιθηλιακών κυττάρων και βακτηρίων με αποτέλεσμα την αυθόρμητη κολίτιδα σε ποντίκια [212], ένα χαρακτηριστικό που περιγράφεται αυτούσιο και  στους πάσχοντες από ελκώδη κολίτιδα [213].

Αλλά μια άμεση σύνδεση μεταξύ των διαιτητικών ινών και της κατάστασης του εντερικού φράγματος του βλεννογόνου παρουσιάστηκε πιο πρόσφατα σε μια μελέτη ποντικιών από τους Desai et al. [214].

Σε αυτή τη μελέτη, ένα στερημένο μικροβίωμα του εντέρου σε διαιτητικές ίνες κατέφυγε στις εκκρινόμενες γλυκοπρωτεΐνες της βλέννας του ξενιστή, το οποίο είχε ως αποτέλεσμα τη διάβρωση του εντερικού φράγματος του βλεννογόνου του λεπτού και του παχέος εντέρου και επέτρεψε στο παθογόνο του εντέρου Cit. rodentium μεγαλύτερη πρόσβαση στα επιθηλιακά κύτταρα, με τελικό αποτέλεσμα την θανατηφόρα κολίτιδα.

Σε μια άλλη μελέτη, τα ποντίκια ταΐστηκαν με μια διατροφή δυτικού τύπου. Το αποτέλεσμα ήταν να λάβει χώρα μια αλλαγμένη σύνθεση μικροβίων των εντέρων. Αυτό οδήγησε στην αυξανόμενη διαπερατότητα και το μειωμένο ποσοστό αύξησης του εσωτερικού στρώματος βλέννας έναντι των ποντικιών που τρέφονται με μια διατροφή CHOW [215].

Ωστόσο, η χορήγηση του Bif. Longum ή η ινουλίνη ινών ραδικιού εμπόδισε τα ελαττώματα βλέννας. Η ινουλίνη εμπόδισε την διείσδυση του εσωτερικού στρώματος της βλέννας του λεπτού και του παχέος εντέρου, ενώ το Bif. Longum αποκατέστησε την ανάπτυξη της βλέννας.

Το πρόγραμμα The Winning the War on Antibiotic Resistance (WARRIOR), με ερευνητές από το Πανεπιστήμιο του Ουισκόνσιν, έχει ως στόχο να διερευνήσει τη σχέση μεταξύ της πρόσληψης διαιτητικών ινών, του μικροβιώματος του εντέρου και του αποικισμού από πολυανθεκτικούς μικροοργανισμούς όπου χρησιμοποιούν 600 τυχαία επιλεγμένους κατοίκους του Ουισκόνσιν ηλικίας άνω των 18 ετών, εκ των οποίων τα κύρια αποτελέσματα θα δημοσιευτούν [216].

Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης θα πρέπει να μας βοηθήσουν να οριοθετήσουμε περαιτέρω το ρόλο της διατροφής και του μικροβιώματος στην προστασία από την εισβολή παθογόνων παραγόντων.

4.1. Τα διατροφικά παράγωγα και οι μικροβιακοί μεταβολίτες: Πολλοί είναι ευεργετικοί, αλλά ειδικοί μεταβολίτες συνδέονται με τον κίνδυνο μεταβολικής νόσου

Η μεταβολική νόσος αναφέρεται σε οποιαδήποτε ασθένεια στην οποία διαταράσσονται οι φυσιολογικές μεταβολικές διεργασίες στο σώμα και τα παραδείγματα περιλαμβάνουν την παχυσαρκία, τον διαβήτη τύπου 2 και το μεταβολικό σύνδρομο, τα οποία είναι παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακές παθήσεις.

Η παχυσαρκία και το υπερβολικό βάρος περιγράφονται ως ανώμαλη ή υπερβολική συσσώρευση λίπους που επηρεάζει αρνητικά την υγεία [217] και σύμφωνα με τον ΠΟΥ, η παχυσαρκία έχει τριπλασιαστεί από το 1975. Πράγματι, το 2016, το 39% των ενηλίκων ηλικίας 18 ετών και άνω χαρακτηρίστηκαν υπέρβαροι και το 13% παχύσαρκοι [217].

Μια πρόσφατη μελέτη διαπίστωσε ότι ο δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ) είχε μια διαμορφωμένη σχέση με τη γενική θνησιμότητα μεταξύ 3.6 εκατομμυρίων ενηλίκων στο UK [218]. Η παχυσαρκία προκύπτει από την κατανάλωση διατροφής υπερβολικής ενέργειας η οποία δεν δαπανάται και αποτελεί ισχυρό παράγοντα κινδύνου για τον διαβήτη τύπου 2, ο τελευταίος από τους οποίους χαρακτηρίζεται από υψηλά επίπεδα σακχάρου στο αίμα, αντίσταση στην ινσουλίνη και σχετική έλλειψη ινσουλίνης [219]. Το 2014, ο ΠΟΥ [220] εκτίμησε ότι 422 εκατομμύρια ενήλικες είχαν διαβήτη, εκ των οποίων η πλειονότητα προκλήθηκε από διαβήτη τύπου 2.

Η διαβητική δυσλιπιδαιμία που περιγράφει υψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων στο πλάσμα του αίματος, αυξημένα επίπεδα πυκνής, χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL) χοληστερόλης και μειωμένα επίπεδα λιποπρωτεΐνης υψηλής πυκνότητας (HDL) χοληστερόλης σχετίζεται με την αντίσταση στην ινσουλίνη και αποτελεί παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακές παθήσεις σε διαβητικά άτομα [219, 221].

Το μεταβολικό σύνδρομο περιγράφει τον μη φυσιολογικό μεταβολισμό της γλυκόζης και των λιπιδίων και χαρακτηρίζεται από κοιλιακή παχυσαρκία μαζί με δύο ή περισσότερους από τους ακόλουθους παράγοντες: μειωμένη HDL χοληστερόλη, αυξημένα τριγλυκερίδια, υψηλή αρτηριακή πίεση και αυξημένη γλυκόζη αίματος νηστείας [219]. Το μεταβολικό σύνδρομο είναι επίσης ένας παράγοντας κινδύνου για διαβήτη τύπου 2 μαζί με καρδιαγγειακές παθήσεις [222].

Η συσχέτιση μεταξύ του μικροβιώματος του εντέρου και της ρύθμισης της αποθήκευσης ενέργειας στο σώμα τεκμηριώθηκε αρχικά σε ποντίκια. Πράγματι, τα ποντίκια χωρίς μικρόβια προστατεύονται από την παχυσαρκία που συνήθως αναπτύσσεται μετά την κατανάλωση μιας διατροφής δυτικού τύπου, υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, πλούσια σε ζάχαρη [223]. Η συμβατικοποίηση ενηλίκων ποντικών χωρίς μικρόβια με φυσιολογικό μικροβίωμα από συμβατικά ανατεθειμένα ζώα είχε ως αποτέλεσμα αύξηση κατά 60% του σωματικού λίπους και της αντίστασης στην ινσουλίνη εντός 14 ημερών [224].

Ο φαινότυπος των ζώων χωρίς μικρόβια με  αντοχή στην παχυσαρκία που τρέφονται με δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά αποδόθηκε στην αυξημένη απέκκριση των λιπιδίων και στη μειωμένη κατανάλωση θερμίδων [225]. Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ της διατροφής υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και του μικροβιώματος του εντέρου σε ποντίκια αποδείχθηκε ότι προωθούν προ-φλεγμονώδεις αλλαγές στο λεπτό έντερο που προηγήθηκαν της αύξησης του σωματικού βάρους και της παχυσαρκίας και έδειξαν επίσης σημαντικές συσχετίσεις με την εξέλιξη της παχυσαρκίας και την ανάπτυξη της αντίστασης στην ινσουλίνη [226].

Από την άποψη της σύνθεσης του μικροβιώματος, έχει αναφερθεί αυξημένη αφθονία Firmicutes και μειωμένη αφθονία Bacteroidetes σε παχύσαρκα ποντίκια σε σύγκριση με τα μη παχύσαρκα αντίστοιχά τους [227].

Έχει προταθεί ότι ένα τέτοιο μικροβίωμα μπορεί να είναι πιο αποτελεσματικό στην παραγωγή ενέργειας με τη μορφή SCFAs από τη διατροφή συμβάλλοντας έτσι στην αύξηση του σωματικού βάρους [228].

Διαφορές στη σύνθεση και τη λειτουργικότητα του μικροβιώματος του εντέρου έχουν επίσης καταγραφεί σε ανθρώπους μεταξύ παχύσαρκων και μη ανθρώπων. Η μελέτη των Ley et al. [229] ανέφερε μείωση του σχετικού ποσοστού των Bacteroidetes σε παχύσαρκα άτομα σε σχέση με άπαχο ομολόγους τους και η οποία βρέθηκε να αυξάνεται σε δίαιτες με περιορισμό στις θερμίδες

Η παρατήρηση αυτή επιβεβαιώθηκε επίσης από Turnbaugh et al. [230] ο οποίος σημείωσε επίσης ένα υψηλότερο ποσοστό των Actinobacteria σε παχύσαρκα άτομα. Επιπλέον, οι συγκεντρώσεις SCFA κοπράνων τείνουν να είναι υψηλότερες σε παχύσαρκα άτομα [231, 232, 233, 234].

Το μικροβίωμα του εντέρου στα παχύσαρκα άτομα χαρακτηρίζεται επίσης από μειωμένη ποικιλομορφία και μεταβολή της αναπαράστασης των βακτηριακών γονιδίων και των μεταβολικών οδών [230].

Πιο πρόσφατα, μια συστηματική ανασκόπηση διερεύνησε τη σχέση μεταξύ του μικροβιώματος του εντέρου και της χαμηλής έντασης φλεγμονής, ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα της παχυσαρκίας που διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο στον άνθρωπο [235].

Δεκατέσσερις, κυρίως μελέτες παρατήρησης συμπεριλήφθηκαν με n = 10 έως 471 συμμετέχοντες. Οι υψηλότεροι αριθμοί λευκών αιμοσφαιρίων και τα υψηλά επίπεδα C αντιδρώσας πρωτεΐνης υψηλής ευαισθησίας συσχετίστηκαν με τη χαμηλότερη μικροβιακή ποικιλομορφία των εντέρων, και η αφθονία σε στελέχη των γενών Bifidobacterium, Faepalibacterium, Ruminococcus και Prevotella συνδέθηκαν αντιστρόφως με τους διαφορετικούς δείκτες της χρόνιας μικροφλεγμονής.

Έχουν παρατηρηθεί συνθετικές και λειτουργικές διαφορές στο μικροβίωμα του εντέρου των ατόμων του διαβήτη τύπου 2, το οποίο περιλάμβανε από μέτριο βαθμό μικροβιακής δυσβίωσης, μείωση της αφθονίας ορισμένων κοινών βακτηρίων που παράγουν το βουτυρικό άλας, αύξηση των ευκαιριακών παθογόνων παραγόντων, μέχρι και αύξηση των μικροβιακών λειτουργιών που παρέχουν οξειδωτική αντοχή στο στρες [236, 237].  

Σε φαινομενικά υγιείς συμμετέχοντες, η μελέτη των Kashtanova et al. [238] ανέφερε μια συσχέτιση μεταξύ της μειωμένης μεταβολικής κατάστασης, της χαμηλότερης μικροβιακής ποικιλομορφίας άλφα του εντέρου και της υψηλότερης παρουσίας ευκαιριακών παθογόνων παραγόντων και, κατά συνέπεια, προτείνεται ότι ο «άξονας εντέρου-καρδιάς» μπορεί να εμπλέκεται στα πολύ πρώιμα στάδια της καρδιαγγειακής νόσου. Οι μελέτες αυτές καταδεικνύουν σαφώς τη σχέση μεταξύ του μικροβιώματος του εντέρου και της μεταβολικής νόσου, κατά την οποία ορισμένοι μικροβιακοί μεταβολίτες διαδραματίζουν αναμφίβολα σημαντικό ρόλο [239].

Ο ευεργετικός ρόλος των SCFAs που παράγονται σε μικροβιακή βάση στην ενεργειακή ρύθμιση του ξενιστή, την ευαισθησία στην ινσουλίνη και τον μεταβολισμό της γλυκόζης και των λιπιδίων έχει παρουσιαστεί σε πολυάριθμες μελέτες που αποτέλεσαν το θέμα των πρόσφατων ανασκοπήσεων [77, 239, 240].

Ωστόσο, ορισμένοι μικροβιακοί μεταβολίτες έχουν αποδειχθεί επιβλαβείς για την υγεία και μπορεί να συμβάλλουν σημαντικά στην ανάπτυξη και την εξέλιξη των μεταβολικών ασθενειών στον ξενιστή [98].

Οι μικροβιακοί μεταβολίτες που προέρχονται από τη διατροφή παρουσιάζουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον, δεδομένου ότι η διαιτητική διαμόρφωση και οι προβιοτικές και πρεβιοτικές ανακαλύψεις προσφέρουν βιώσιμες διαδρομές για την τροποποίηση των υπογραφών του κάθε μικροβιακού μεταβολίτη.

Η τριμεθυλαμίνη (Trimethylamine, TMA) είναι ένας μικροβιακός μεταβολίτης που παράγεται από την πρόσληψη διαιτητικής χολίνης, καθώς επίσης είναι και το παράγωγο της χολίνης βηταΐνης, λεκιθίνης, και της L-καρνιτίνης [239]. Το κόκκινο κρέας, τα γαλακτοκομικά προϊόντα, τα αυγά και τα ψάρια αλμυρού νερού είναι πλούσιες πηγές χολίνης, λεκιθίνης και καρνιτίνης [241].

Τα μικρόβια του εντέρου που είναι γνωστό ότι εμπλέκονται στην παραγωγή TMA περιλαμβάνουν μέλη των οικογενειών Deferribacteraceae, Anaeroplasmataceae, Prevotellasceae και Enterobacteraceae [241, 242, 243, 244]. Το μικροβιακό TMA διασχίζει τα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα, εισέρχεται στην κυκλοφορία και μεταφέρεται στο ήπαρ όπου μετατρέπεται στην ουραιμική τοξίνη, την τριαιθυλαμίνη-Ν-οξείδιο (TMAO) κυρίως από το ένζυμο που περιέχει την φλαβινική μονοοξυγενάση-3 (FMO3) [245].

Αυξημένα επίπεδα TMAO στο πλάσμα που προέρχονται από μικροβιακό μεταβολισμό της φωσφατιδυχολίνης των λιπιδίων και έχει προσδιοριστεί ως παράγοντας κινδύνου για τις καρδιαγγειακές παθήσεις στον άνθρωπο [246].

Στην ίδια μελέτη, διαιτητικά συμπληρώματα των ποντικών με TMAO ή χολίνη βρέθηκε να προωθούν την αθηροσκλήρωση και μελέτες με ποντίκια χωρίς μικρόβια έδειξε τη σημασία του μικροβιώματος του εντέρου και της διαιτητικής χολίνης στην παραγωγή TMAO, την αυξημένη συσσώρευση μακροφάγων χοληστερόλης και τον σχηματισμό κυττάρων foam.

Η μικροβιακή παραγωγήTMAO του εντέρου από L-καρνιτίνη, η οποία είναι άφθονη στα κόκκινα κρέατα, έχει επίσης επιβεβαιωθεί στον άνθρωπο, γεγονός που υποδηλώνει έναν μηχανισμό για τη σύνδεση μεταξύ της διαιτητικής κατανάλωσης κόκκινου κρέατος και της επιταχυνόμενης αθηροσκλήρωσης [242].

Είναι ενδιαφέρον, στην ίδια μελέτη ότι τα διαιτητικά συμπληρώματα των ποντικών που έχουν άθικτο εντερικό μικροβίωμα με TMAO αποδείχθηκε ότι μειώνει την έκφραση των βασικών ηπατικών ενζύμων που εμπλέκονται στη σύνθεση χολικού οξέος, καθώς και την σειρά μεταφοράς χολικού οξέος του ήπατος και είχε ως αποτέλεσμα σημαντικές μειώσεις στη συνολική δεξαμενή χολικών οξέων και μειωμένη αντίστροφη μεταφορά χοληστερόλης.

Η αλληλεπίδραση μεταξύ της κατανάλωσης διαιτητικών συστατικών, των επιπέδων TMAO και των διαφόρων τελικών σημείων της νόσου μπορεί να επηρεαστεί περισσότερο από τις διαπροσωπικές διακυμάνσεις στην παραγωγή TMAO παρά από την κατανάλωση των ίδιων των διαιτητικών συστατικών [247].

Επιπλέον, υπάρχει σημαντική μεταβλητότητα σε ένα από τα βασικά ένζυμα (FMO3) που εμπλέκονται στην παραγωγή TMAO (μπορεί να είναι 20-30× διαφορά μεταξύ των ατόμων), γεγονός που καθιστά δύσκολη τη γενίκευση και την εξαγωγή συμπερασμάτων σχετικά με τη διατροφή και τα τελικά σημεία της νόσου όσον αφορά την παραγωγή TMAO.

Το TMAO έχει επίσης αποδειχθεί ότι επάγει τους φλεγμονώδεις δείκτες σε ποντίκια και σε στα ανθρώπινα αορτικά ενδοθηλιακά κύτταρα και αγγειακά λεία μυϊκά κύτταρα λόγω της ενεργοποίησης της μιτοτικής πρωτεϊνικής κινάσης, της εξωκυτταρικής κινάσης σημάτων και του καταρράκτη σηματοδότησης NF-κB, και προωθεί την πρόσληψη ενεργοποιημένων λευκοκυττάρων στα ενδοθηλιακά κύτταρα [248]. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι ενεργοποιεί το φλεγμονώδες NLRP3 [249].

Η σχέση μεταξύ των επιπέδων TMAO στο πλάσμα και του μικροβιώματος του εντέρου στον άνθρωπο επιβεβαιώθηκε περαιτέρω μετά την πρόκληση της φωσφατιδυχολίνης (κατάποση δύο βραστών αυγών και δευτέριου [d9]-χαρακτηρισμένη φωσφατιδυχολίνη) παρουσία και απουσία αντιβιοτικών ευρέος φάσματος [250] με την οποία τα επίπεδα TMAO στο πλάσμα καταστέλλονται μετά την επανεμφάνιση των επιπέδων χορήγησης αντιβιοτικών, αλλά επανεμφανίστηκαν μετά την απόσυρση των αντιβιοτικών.

Επιπλέον, η μελέτη επιβεβαίωσε τη σχέση μεταξύ αυξημένων επιπέδων TMAO στο πλάσμα και αυξημένου κινδύνου εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών επεισοδίων.

Ο μεταβολίτης αυτός έχει επίσης συσχετιστεί με τη σοβαρότητα της νόσου και την επιβίωση των ασθενών με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια [251], και αποδείχθηκε ότι προκαλεί συσσώρευση αιμοπεταλίων σε ανθρώπους που λαμβάνουν ένα συμπλήρωμα χολίνης για δύο μήνες, αποκαλύπτοντας έτσι μια σύνδεση μεταξύ TMAO και τον κίνδυνο θρόμβωσης [252].

Μια συστηματική ανασκόπηση και μετά-ανάλυση 19 μελετών βρήκε μια συσχέτιση μεταξύ των αυξημένων επιπέδων TMAO στο πλάσμα και των πρόδρομων ουσιών του (L-καρνιτίνη, χολίνη ή βηταΐνη) με αυξημένους κινδύνους σημαντικών ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών επεισοδίων και θανάτου, ανεξάρτητα από τους παραδοσιακούς παράγοντες κινδύνου [253]. Υψηλότερα επίπεδα TMAO στο πλάσμα διαπιστώθηκε επίσης ότι σχετίζονται με διαβήτη [254].

Είναι ενδιαφέρον, ωστόσο ότι, ένα δομικό ανάλογο της χολίνης, δηλαδή 3,3-διμεθυλο-1-βουτανόλη (DMB), ήταν σε θέση να μειώσει τα επίπεδα TMAO σε ποντίκια που τρέφονται με υψηλή καρνιτίνη ή δίαιτα χολίνης [255].

Στην ίδια μελέτη, η DMB επίσης στη διατροφή ενισχυμένης χολίνης ανέστειλε τον  σχηματισμό κυττάρων μακροφάγων foam και την ανάπτυξη αθηροσκληρωτικών βλαβών σε απολιποπρωτεΐνη e-/- ποντίκια χωρίς να μεταβάλει τα κυκλοφορούντα επίπεδα χοληστερόλης.

Αυτή η μελέτη παρέχει ένα συγκεκριμένο παράδειγμα μιας θεραπευτικής προσέγγισης για τη θεραπεία και την πρόληψη μιας μεταβολικής νόσου μέσω του άμεσου χειρισμού του μεταβολισμού του μικροβιώματος του εντέρου.

Τα αρωματικά αμινοξέα τυροσίνη και φαινυλαλανίνη μεταβολίζονται από εντερικά βακτήρια στην φαινολική ένωση, p-cresol, η οποία είναι μια ουραιμική τοξίνη [256, 257]. Αυτή η ένωση αποτοξινώνεται στο ήπαρ και στο παχύ έντερο όπου με αντίδραση θείωσης μετατρέπεται σε θειικό-p-cresol [258, 259]. Η απουσία p-cresol-θειικού άλατος στο πλάσμα ποντικών απαλλαγμένων από μικρόβια παρέχει περαιτέρω στοιχεία για το ρόλο του μικροβιώματος του εντέρου στην παραγωγή του [117].

Υπό κανονικές συνθήκες, το p-cresol-sulfate εισέρχεται στην κυκλοφορία και καταλήγει στα ούρα όπου απεκκρίνεται από το σώμα [257]. Οι πληροφορίες σχετικά με τα συγκεκριμένα εντερικά μικρόβια που ευθύνονται για την παραγωγή p-cresol είναι ακόμα ασαφείς, αλλά μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι τα μέλη των ακόλουθων οικογενειών μπορούν να το παράγουν: Clostridiaceae, Eubacteriaceae, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Staphylococcaceae, Veillonaceae, Bacteroidaceae, Porphyromonadaceae, Bifidobacteriaceae, και Fusobacteriaceae [257].

Ωστόσο, σε ασθενείς που πάσχουν από χρόνια νεφρική νόσο, η απέκκριση είναι μειωμένη. Οι χρόνιες νεφρικές παθήσεις και οι καρδιαγγειακές παθήσεις συνδέονται στενά και ο κίνδυνος θανάτου από καρδιαγγειακές παθήσεις είναι πολύ υψηλότερος σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου [260] και τα στοιχεία δείχνουν έντονα ότι το p-cresol-sulfate παρουσίασε αιτιώδης συνάφεια.

Το p-Cresol-sulfate έχει αποδειχθεί ότι διαταράσσει τον φυσιολογικό κυτταρικό κύκλο σε μια γραμμή κυττάρων ποντικού, και προκαλεί απόπτωση, αναστέλλει τη διαφοροποίηση των προαδιποκυμάτων και μειώνει την πρόσληψη γλυκόζης κατά την έναρξη και μετά την διέγερση της ινσουλίνης [261].

Έχει αποδειχθεί ότι έχει προ-φλεγμονώδη δράση στα μη διεγερμένα λευκοκύτταρα [262]. Προκάλεσε την απόρριψη ενδοθηλιακών μικροσωματιδίων σε ανθρώπινα ενδοθηλιακά κύτταρα, που είναι δείκτης ενδοθηλιακής βλάβης [263]. Προκάλεσε οξειδωτικό στρες τόσο σε ενδοθηλιακά όσο και σε αγγειακά λεία μυϊκά κύτταρα σε μια συγκέντρωση αντιπροσωπευτική αυτής που βρέθηκε σε ασθενείς με αιμοκάθαρση, και προκάλεσε την αυξημένη συστολή της θωρακικής αορτής του ποντικιού και τελικά οδήγησε σε εσωτερική ευτροφική αναδιαμόρφωση, ένα χαρακτηριστικό της ουραιμικής αγγειοπάθειας, γεγονός που υποδηλώνει ότι μπορεί να συμβάλει στην υπέρταση και την καρδιαγγειακή θνησιμότητα στη χρόνια νεφρική νόσο [264, 265, 266].

Το θειικό ινοξύλιο είναι μια άλλη ουραιμική τοξίνη που προέρχεται από τον μικροβιακό μεταβολισμό στο έντερο του απαραίτητου αμινοξέος, τρυπτοφάνη [267]. Σε αυτή την περίπτωση, τα βακτηριακά ένζυμα που μεταβολίζουν την τρυπτοφάνη,  παράγουν ινδόλη από την τρυπτοφάνη, η οποία μεταφέρεται στο ήπαρ όπου και υδροξυλιώνεται και Ο-θειώνεται για την παραγωγή της ουραιμικής τοξίνης.

Όπως το p-cresol, έτσι και το θειικό ινοξύλιο στο ορό είναι ένα πρόβλημα για τους ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο. Η μελέτη των Barreto et al. [268] ανέφερε ότι τα αρχικά επίπεδα θειικού ινδοξυλίου παρουσίασαν αντίστροφη σχέση με τη νεφρική λειτουργία και άμεση σχέση με την αορτική ασβεστοποίηση σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο.

Ενώ η αιτιολογική σχέση μεταξύ του θειικού ινδοξιλίου και της παθολογίας της καρδιαγγειακής νόσου δεν έχει ακόμη αποδειχθεί, μελέτες μέχρι σήμερα δείχνουν ότι οι ενέργειές του θειικού ινδοξιλίου συνδέονται με πολλαπλές οδούς redox μέσω της μεσολάβησης της οξειδάσης NADPH. Εμπλέκεται με αυτό τον τρόπο με τον καταρράκτη της οξειδάσης NADPH και συνεπακόλουθα με διάφορες μορφές παθοφυσιολογιών της καρδιαγγειακής νόσου, συμπεριλαμβανομένης της στεφανιαίας ασβεστοποίησης, της αθηροσκληρωτικής αγγειακής νόσου, της αρρυθμίας και της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας [269].

Ομοίως, ο μικροβιακός μεταβολίτης φαινυλακετυλγλουταμίνη, ο οποίος προέρχεται από τη μικροβιακή μετατροπή της φαινυλαλανίνης [270], έχει αποδειχθεί ότι είναι ένας ισχυρός και ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για καρδιαγγειακές παθήσεις και θνησιμότητα σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο [271].

Τα αμινοξέα διακλαδισμένης αλυσίδας (BCAAs), η λευκίνη, η ισολευκίνη και η βαλίνη αντιπροσωπεύουν τρία από τα εννέα απαραίτητα αμινοξέα. Εκτός από δομικά στοιχεία της πρωτεϊνικής σύνθεσης, τα BCAAs εμπλέκονται στο μεταβολισμό της διατροφής, τη ρύθμιση της ομοιόστασης της ενέργειας του ατόμου, την υγεία του εντέρου, την ανοσία και τις ασθένειες [272].

Το μικροβίωμα του εντέρου μας, έχει αποδειχθεί ότι εμπλουτίζεται με γονίδια που εμπλέκονται στη βιοσύνθεση των απαραίτητων αμινοξέων, συμπεριλαμβανο-μένων των BCAAs [273]. Ενώ τα BCAAs δεν είναι ακριβώς μικροβιακοί μεταβολίτες που προέρχονται από τη διατροφή, μια πρόσφατη μελέτη που συνδέει τις μικροβιακές παραγωγές BCAA με τη δυσανεξία στη γλυκόζη και την αντίσταση στην ινσουλίνη τους καθιστά άξιους αναφοράς.

Πράγματι, η μελέτη των Pedersen et al. [274] ανέφερε ότι η μεταβολομική ανάλυση (Βιοχημική Γενετική Ανάλυση) στον ορό των ανθεκτικών στην ινσουλίνη ατόμων χαρακτηριζόταν από αυξημένα επίπεδα BCAAs, τα οποία συσχετίστηκαν με το μικροβίωμα του εντέρου που εμπλουτίζει με την βιοσύνθεσή του το δυναμικό των BCAAs.

Η μεταφορά του Prevotella copri στα ποντίκια, ένα από τα κύρια είδη βακτηρίων, τα οποία οδηγούν στη συσχέτιση μεταξύ της σύνθεσης BCAA και της αντίστασης στην ινσουλίνη, στα αυξημένα επίπεδα κυκλοφορίας των BCAA, στην προκαλούμενη αντίσταση στην ινσουλίνη και στην επιδεινωμένη δυσανεξία στη γλυκόζη. Οι συγγραφείς αναφέρουν ότι απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να καθοριστεί πώς τα εντερικά παραγόμενα BCAAs εισέρχονται στην κυκλοφορία του αίματος και από ποια εντερική θέση.

Ωστόσο, τα αυξημένα επίπεδα BCAA που κυκλοφορούν και τα προϊόντα διάσπασης τους έχουν συσχετιστεί θετικά με την αντίσταση στην ινσουλίνη στον άνθρωπο. Μια μεταβολική υπογραφή που σχετίζεται με τον καταβολισμό των BCAA σε παχύσαρκα άτομα, η οποία περιελάμβανε κυκλοφορούντα BCAAs και τα προϊόντα στον καταρράκτη του καταβολισμού τους (ακυλκαρνιτίνες και γλουταμινικό) εντοπίστηκε σε «υγιή» παχύσαρκα άτομα χωρίς διαβήτη ή άλλες σοβαρές ασθένειες [275].

Αυτά τα παχύσαρκα άτομα ήταν επίσης πιο ανθεκτικά στην ινσουλίνη σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Στην ίδια μελέτη, τα ζώα που τρέφονται με δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά που συμπληρώθηκε με BCAAs είχαν μειώσει την πρόσληψη τροφής και την αύξηση του σωματικού βάρους σε σύγκριση με τη διατροφή υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και μόνο, αλλά έγιναν εξίσου ανθεκτικά στην ινσουλίνη με εκείνα που βρίσκονται στη διατροφή υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά. Οι συγγραφείς πρότειναν μια οδό του μεταβολισμού των διαρρυθμισμένων BCAA ως αποτέλεσμα της υπερδιατροφής των πρωτεϊνών που οδηγεί σε αντίσταση στην ινσουλίνη, δυσανεξία στη γλυκόζη και τελικά στον διαβήτη τύπου 2.

Μια συστηματική ανασκόπηση 23 μελετών στις οποίες συμμετείχαν 20.091 συμμετέχοντες διαπίστωσε ότι τα κυκλοφορούντα BCAAs είναι ένας χρήσιμος βιοδείκτης για την ανίχνευση της αντίστασης στην ινσουλίνη και του διαβητικού κινδύνου αργότερα [276].

Ένας αιτιώδης ρόλος του μεταβολισμού BCAA στην αιτιολογία του διαβήτη τύπου 2 αναφέρθηκε μετά από μια μεγάλης κλίμακας ανθρώπινη γενετική και μεταβολομική μελέτη (Βιοχημική Γενετική Ανάλυση) [277].

 Ως εκ τούτου, η διαμόρφωση του μικροβιώματος για να επηρεάσει τα επίπεδα BCAA θα μπορούσε να αποτελέσει μια πιθανή οδό προς την πρόληψη της αντίστασης στην ινσουλίνη και των σχετικών αιτιολογιών της.

Όπως έχουμε δει από αυτές τις μελέτες, η μεταβολομική (metabolomics, Βιοχημική Γενετική) παράλληλα με την μεταγονιδιωματική είναι ένα ισχυρό εργαλείο για τον εντοπισμό των μικροβιακών μεταβολιτών που προέρχονται  από την διατροφή και εμπλέκονται στην ανθρώπινη νόσο.

Αυτοί οι μεταβολίτες όχι μόνο χρησιμεύουν ως βιοδείκτες εμφάνισης της νόσου και του κινδύνου της νόσου, αλλά μπορούν να παρέχουν νέες οδούς προς τη διαχείριση της νόσου μέσω της διαμόρφωσης του εντερικού μικροβιώματος.

4.2. Ο ρόλος του διατροφικού προτύπου (Μεσογειακή Διατροφή/Δυτικού Τύπου Διατροφή/Κατανάλωση Γρήγορου Φαγητού/Δίαιτα Χωρίς Γλουτένη) στη διαμόρφωση του μικροβιώματος

Η μεσογειακή διατροφή χαρακτηρίζεται από υψηλή πρόσληψη μη εξευγενισμένων δημητριακών, οσπρίων και μεγάλη ποικιλία φρέσκων λαχανικών και φρούτων καθημερινά. Γιαούρτι και γάλα καταναλώνονται μόνο μερικές φορές την εβδομάδα. Υπάρχει μειωμένη πρόσληψη ψαριών και θαλασσινών, αυγών, λευκού κρέατος και γαλακτοκομικών προϊόντων υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά (μερικές φορές την εβδομάδα). Το κόκκινο κρέας καταναλώνεται μόνο μερικές φορές το μήνα. Η κατανάλωση οινοπνεύματος ελαχιστοποιείται επίσης. Τα διαιτητικά λιπίδια προέρχονται κυρίως από το ελαιόλαδο [278].

Επιδημιολογικές μελέτες και τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές έχουν δείξει ότι η κατανάλωση της μεσογειακής διατροφής δίνει προστατευτικά αποτελέσματα κατά διαφόρων ασθενειών, συμπεριλαμβανομένης της παχυσαρκίας, του διαβήτη, της υπέρτασης, των καρδιαγγειακών παθήσεων, του εγκεφαλικού επεισοδίου, των πολυάριθμων καρκίνων, των αλλεργικών ασθενειών, καθώς και της νόσου του Πάρκινσον και του Αλτσχάιμερ (που αναθεωρήθηκε πρόσφατα από τον Tosti et al. [279]).

Με βάση τα μέχρι σήμερα στοιχεία, η μελέτη των Tosti et al. [279] κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα οφέλη για την υγεία της μεσογειακής διατροφής οφείλονται στις επιδράσεις της στη μείωση των λιπιδίων, στην προστασία που παρέχεται από τη φλεγμονή, από το οξειδωτικό στρες και από την συσσώρευση αιμοπεταλίων, στη διαμόρφωση των αυξητικών παραγόντων και των ορμονών που εμπλέκονται στην παθογένεση του καρκίνου, στην αναστολή των οδών ανίχνευσης θρεπτικών συστατικών από συγκεκριμένους περιορισμούς των αμινοξέων και στους μεταβολίτες του μικροβιώματος του εντέρου που επηρεάζουν τη μεταβολική υγεία των ξενιστών.

Τα συσσωρευμένα στοιχεία δείχνουν ότι η μεσογειακή διατροφή διαμορφώνει τη σύνθεση και τη λειτουργικότητα του μικροβιώματος του εντέρου με αποτέλεσμα το μικροβίωμα και ο μεταβολισμός του να διαφέρει από αυτό της δυτικής διατροφής και μειώνει τον κίνδυνο ασθένειας.

Για παράδειγμα, η κατανάλωση της μεσογειακής διατροφής για ένα έτος από παχύσαρκους άνδρες (n = 20) μείωσε σημαντικά τα γένη Prevotella και αύξησε τα γένη Roseburia και Oscillospira [280].

Το Roseburia είναι ένας γνωστός παραγωγός βουτυρικού με δράση στην ανοσολογική συντήρηση και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες [281] και το Oscillospira συνδέεται θετικά με την λιποδιάλυση και την υγεία [282].

Η μακροχρόνια κατανάλωση της μεσογειακής διατροφής αύξησε επίσης την αφθονία των Parabacteroides distasonis [280], ένα στέλεχος που παρουσιάστηκε πρόσφατα και εμποδίζει το σχηματισμό όγκων του παχέος εντέρου στα ποντίκια  που τρέφονται με δίαιτα υψηλή σε λιπαρά [283].

Μεταβολές στους μεταβολίτες του βουτυρικού των κοπράνων που συνδέονται με το αμινοξύ, το πεπτίδιο και τον μεταβολισμό των σφιγγολιπιδίων αναφέρθηκαν στη μεσογειακή διατροφή και παρατηρήθηκε βελτίωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη [280].

Η ίδια ομάδα διερεύνησε την επίδραση της χρόνιας κατανάλωσης της μεσογειακής διατροφής για 2 χρόνια σε παχύσαρκους ασθενείς με σοβαρή μεταβολική νόσο (n = 33), παχύσαρκους ασθενείς χωρίς μεταβολική δυσλειτουργία (n = 32) και μη παχύσαρκα άτομα (n = 41) [284].

Οι παχύσαρκοι ασθενείς με σοβαρή μεταβολική νόσο παρουσίασαν έντονη δυσβίωση στο μικροβίωμα του εντέρου τους, η οποία αντιστράφηκε μετά την κατανάλωση της μεσογειακής διατροφής. Επιπλέον, σημειώθηκε σημαντική μείωση των επιπέδων τριγλυκεριδίων στο πλάσμα και τάση εξάντλησης της γλυκόζης στην ίδια ομάδα.

Σε αυτή την περίπτωση, η κατανάλωση της μεσογειακής διατροφής για δύο χρόνια αύξησε την αφθονία των Bacteroides και Prevotella που αποτελούν ένα φύλο των Bacteroides, το οποίο έχει προηγουμένως αναφερθεί ότι μειώνεται σε παχύσαρκα άτομα [228].

Επιπλέον, αυξήθηκαν επίσης τα γένη με σακχαρολυτική δράση, συμπεριλαμβανομένων των Faecalibacterium, Roseburia και Ruminococcus. Είναι ενδιαφέρον ότι, τέτοιες αλλαγές δεν παρατηρήθηκαν για μη παχύσαρκα άτομα ή παχύσαρκα άτομα χωρίς μεταβολικό σύνδρομο.

Η μελέτη των De Filippis et al. [285] ανέφερε ότι η τήρηση της μεσογειακής διατροφής σε μια ομάδα ιταλών ατόμων (n = 153) συσχετίστηκε με αυξημένα επίπεδα SCFAs κοπράνων, και αυτά συσχετίστηκαν με τον εμπλουτισμό των μελών του Firmicutes και των Bacteroides. Αντίθετα, η χαμηλή προσκόλληση στη διατροφή (ιδιαίτερα παρατηρούμενη στα omnivores δηλαδή κρεατοφάγους) συσχετίστηκε με αυξημένα επίπεδα TMAO ούρων, τα οποία συσχετίστηκαν με το L-Ruminococcus (γένος Ruminococcus που έχει ανήκει στην οικογένεια Lachnospiricae).

Είναι ενδιαφέρον, η υποβάθμιση της mucin (στρώμα βλέννας στον εντερικό βλεννογόνο) από το βακτήριο Ruminococcus έχει αποδειχθεί ότι αυξάνεται σε διαγονιδιακά ποντίκια αντιπροσωπευτικά της νόσου του Crohn που λαμβάνουν μια διατροφή με υψηλό λίπος / υψηλής ζάχαρης την λεγόμενη Δυτική διατροφή [286]. Αυτά τα ποντίκια είχαν μειωμένο πάχος στρώματος βλέννας και αυξημένη εντερική διαπερατότητα.

Η υψηλότερη προσήλωση στη μεσογειακή διατροφή σε μια ισπανική κοόρτη (n = 74) συσχετίστηκε επίσης με υψηλότερα επίπεδα συμπλέγματος Clostridium XVIa και F. Prausnitzii [287].

Το σύμπλεγμα Clostridium XVIa περιέχει την ομάδα Blautia coccoides που είναι γνωστοί παραγωγοί βουτυρικoύ [288], και εμπλέκονται στη δευτερογενή παραγωγή χολικού οξέος [289], καθώς και στο σχηματισμό των Τ ρυθμιστικών κυττάρων [290].

Το F. Prausnitzii αναγνωρίζεται πλέον ως ένας από τους πιο άφθονους παραγωγούς βουτυρικού στο μικροβίωμα του ανθρώπινου εντέρου και έχει αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες [194].

Με ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρατηρείται ότι, η μελέτη των Mitsiu et al. [291] ανέφερε ότι η κατανάλωση γρήγορου φαγητού σε έναν ενήλικο πληθυσμό είχε ως αποτέλεσμα ένα μικροβίωμα με ιδιαίτερα μειωμένη αντιπροσώπευση του γένους των Lactobacillus και των βακτηριδίων που παράγουν βουτυρικό, ενώ η τήρηση της μεσογειακής διατροφής οδήγησε σε χαμηλότερες μετρήσεις E. Coli κοπράνων, υψηλότερο ποσοστό αναλογίας Bifidobacterium: E. Coli και μεγαλύτερη μοριακή αναλογία οξικού οξέος (n = 120).

Συνολικά, οι μελέτες δείχνουν έντονα ότι, η αυξημένη παραγωγή SCFA ως αποτέλεσμα της διαμόρφωσης του μικροβιώματος του εντέρου στη μεσογειακή διατροφή διαδραματίζει βασικό ρόλο στις ευεργετικές επιπτώσεις της στην υγεία.

Ένας άλλος «μοντέρνος» τύπος διατροφής που διαμορφώνει το μικροβίωμα είναι η δίαιτα χωρίς γλουτένη. Η μελέτη των De Palma et al. [292] έδειξε ότι μια δίαιτα 30 ημερών χωρίς γλουτένη μείωσε τους πληθυσμούς του Bifidobacterium και Lactobacillus, αυξάνοντας παράλληλα τα ανθυγιεινά βακτήρια, όπως το E. Coli και Enterobacetriaceae που θα μπορούσε να αυξήσει περαιτέρω τον κίνδυνο μόλυνσης από ευκαιριακά βακτήρια.

Άλλοι, όπως η μελέτη των Βonder et al. [293] βρήκαν μειώσεις σε R. Bromii και Roseburia faecalis σε συνδυασμό με την αύξηση Victivallaceae και Clostridiaceae σε άτομα που καταναλώνουν μια δίαιτα χωρίς γλουτένη.

Ενώ μια δίαιτα χωρίς γλουτένη είναι μια αποτελεσματική θεραπεία για τη θεραπεία ασθενών που έχουν διαγνωστεί με κοιλιοκάκη, συχνά συνδέεται με μια σειρά από θέματα υγείας και διατροφικές ελλείψεις.

Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι, κατά τη διάρκεια των τελευταίων 5-10 ετών, έχει υπάρξει ένας αυξανόμενος αριθμός υγιών και χωρίς κοιλιοκάκη ατόμων, που έχουν την εντύπωση ότι μια τέτοια διατροφή είναι πιο υγιεινή για αυτούς. Σε αυτά τα  άτομα παρατηρείται παραδόξως μετά από δίαιτες χωρίς γλουτένη, ότι αυτή η δίαιτα, μπορεί να αυξάνει τον κίνδυνο τους για διάφορα θέματα υγείας και ελλείψεις θρεπτικών συστατικών, όπως αυτές που παρατηρούνται συνήθως και σε εκείνους τους ασθενείς με κοιλιοκάκη.

4.3. Τα διατροφικά συστατικά (πρωτεΐνες, υδατάνθρακες, λίπη) και πώς επηρεάζουν την σύνθεση του μικροβιώματος

Οι πρωτεΐνες, οι υδατάνθρακες και το λίπος είναι μακροθρεπτικά συστατικά που απαιτούνται σε μεγάλες ποσότητες για τη διατήρηση των σωματικών λειτουργιών και την παροχή ενέργειας για το σώμα.

Ο FAO/ΠΟΥ συνιστά το ημερήσιο διαιτητικό λίπος να μην υπερβαίνει το 30% της συνολικής ενεργειακής πρόσληψης, η πρωτεΐνη πρέπει να αντιπροσωπεύει το 10-15% και οι υδατάνθρακες θα πρέπει να αντιπροσωπεύουν το υπόλοιπο (μεταξύ 55-75%). Συνιστάται η πρόσληψη διαιτητικών ινών στα 25g/ημέρα για τις γυναίκες και στα 38g ημερησίως για τους άνδρες [294].

Τα ποσοστά αυτών των μακροθρεπτικών συστατικών στην τυπική δυτική διατροφή είναι στρεβλωμένα προς τρόφιμα υψηλής ενέργειας και χαμηλής πυκνότητας θρεπτικών συστατικών που περιέχουν μεγάλες ποσότητες κορεσμένων λιπαρών και ζάχαρης, και η πρόσληψη ινών έχει αναφερθεί ότι είναι τόσο χαμηλή όσο 15g/ημέρα στο 90% του πληθυσμού στις ανεπτυγμένες χώρες [295].

Επιπλέον, κάθε ένα από αυτά τα μακροθρεπτικά συστατικά περιέχει διαφορετικούς τύπους και μελέτες έχουν δείξει ότι αυτές οι διαφορές μαζί με την ποσότητα που καταναλώνεται μπορεί να επηρεάσει δραματικά τη σύνθεση και τη λειτουργικότητα του μικροβιώματος του εντέρου.

4.3.1. Το λίπος

Το διαιτητικό λίπος αποτελείται κυρίως από τριγλυκερίδια όπου κάθε μόριο τριγλυκεριδίων περιέχει μια ραχοκοκαλιά γλυκερίνης με τρία λιπαρά οξέα συνδεδεμένα [296]. Μερικά διαιτητικά λίπη φθάνουν στο παχύ έντερο μετά τη διαφυγή της απορρόφησης στο λεπτό έντερο.

Μια διατροφή με βάση ζωικά προϊόντα πλούσια σε λιπαρά και πρωτεΐνες μεταβάλλει το μικροβίωμα του εντέρου με αποτέλεσμα την αύξηση της αφθονίας των χολικών-ανεκτικών μικροοργανισμών, όπως τα γένη των Βilophila, Alistipes και Bacteroides [179] και η μακροχρόνια κατανάλωση έχει ως αποτέλεσμα έναν εντερότυπο Bacteroides [34].

Πρόσφατα, η μελέτη των Agans et al. [297] άμεσα ερεύνησε, εάν η τυπική κατανάλωση διαιτητικών λιπαρών οξέων και μόνο θα μπορούσε να διατηρήσει την ανάπτυξη του ανθρώπινου μικροβιώματος του εντέρου χρησιμοποιώντας ένα in vitro σύστημα προσομοιωτή πολλαπλών αγγείων του ανθρώπινου λεπτού εντέρου. Η μετάβαση από ένα ισορροπημένο θρεπτικό υλικό τύπου δυτικής διατροφής σε ένα που στερείται υδατανθράκων και πρωτεϊνών είχε ως αποτέλεσμα ουσιαστικές αλλαγές στο μικροβίωμα και τους μεταβολίτες που παράγονται από αυτό.

Αρκετά συγκεκριμένα γένη αυξήθηκαν σε αφθονία, συμπεριλαμβανομένων των Alistipes, Bilophila και αρκετών γενών εντός της κατηγορίας Gammaproteobacteria. Η αυξημένη αφθονία του Alistipes έχει συσχετιστεί με μεγαλύτερη συχνότητα πόνου σε παιδιατρικούς ασθενείς με σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου [298], έχει βρεθεί σε ασθενείς με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή [299] και έχει συσχετιστεί με διαβήτη τύπου 2 [237].

Είναι ήδη γνωστό και απόλυτα επιστημονικά τεκμηριωμένο ότι, τα γένη του βακτήριου Bil. wadsworthia αυξάνονται στους ανθρώπους που καταναλώνουν προϊόντα και τρέφονται με ζωική διατροφή [179], και συνδέεται με τη φλεγμονή λόγω των δυνατοτήτων του να παράγει υδρόθειο [188]. Το E. Coli είναι μέλος του γένους των Gammaproteobacteria. Αυτό το γένος περιλαμβάνει επίσης πολλά παθογόνα μέλη, συμπεριλαμβανομένων των Salmonella, Yersinia, Vibrio και Pseudomonas [300].

Η αφθονία των γνωστών καταβολιστών των γλυκανών και των πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένων των γενών των Bacteroides, Clostridium και Roseburia μειώθηκε στο θρεπτικό μέσο με λιπαρά και υπήρξε επίσης μείωση στην παραγωγή των αντιοξειδωτικών και των SCFAs, με ταυτόχρονη μείωση της αφθονίας των γονιδίων υποβάθμισης γλυκανών και αύξηση της αφθονίας γονιδίων που κωδικοποιούν για τα ένζυμα υποβάθμισης των λιπαρών οξέων και τις αναερόβιες αναπνευστικές αναγωγάσες  [297].

Συνολικά, τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το μικροβίωμα του εντέρου είναι σε θέση να χρησιμοποιεί διαιτητικά λίπη τυπικά της δυτικής διατροφής, αλλά οι αλλαγές που προκύπτουν μπορεί να επηρεάσουν αρνητικά την ανθρώπινη υγεία.

Σε ποντίκια, η μελέτη των Murphy et al. [301] έδειξε ότι η υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά στην διατροφή των ποντικιών ήταν πιο σημαντική για την τροποποίηση της σύνθεσης του μικροβίωματος του εντέρου από γενετικά προκληθείσα παχυσαρκία, δημιουργώντας μια προοδευτική αύξηση σε Firmicutes που έφθασε σε στατιστική σημασία.

Σε μια άλλη μελέτη, η διατροφή με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά των ποντικών αποδείχθηκε ότι μειώνει το ποσοστό των στελεχών του γένους των Ruminococcaceae, τα οποία είναι γνωστό ότι χρησιμοποιούν φυτικούς πολυσακχαρίτες, και αυξάνει την αναλογία βακτηριακών στελεχών του γένους των Rikenellaceae [302], μέλος του οποίου είναι και τα στελέχη του φύλου των Alistipes.

Τα αποτελέσματα πρότειναν επίσης ότι η διατροφή υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά άλλαξε τη συνολική μικροβιακή σύνθεση εντός των άφθονων βακτηριακών ομάδων, ιδίως δε των Bacteroidales και Lachnospiraceae με βάση την ανάλυση χημικών δακτυλικών αποτυπωμάτων cecal.

Η ανάλυση metaproteome (μεταπρωτεομικής) αποκάλυψε μια μείωση των πρωτεϊνών που εμπλέκονται στο μεταβολισμό των υδατανθράκων και μια στροφή προς τον μεταβολισμό των αμινοξέων και τον απλό μεταβολισμό της ζάχαρης.

Αυτό είναι σε συμφωνία με την μελέτη των Yatsunenko et al. [25] ο οποίος ανέφερε ότι μεταγενομικά (metagenomes) η δυτική διατροφή συνδέεται με τον εμπλουτισμό της μικροβιακής σύνθεσης με ένζυμα που καταβολίζουν τα αμινοξέα και την απλή ζάχαρη, σε σχέση με αφρικανικούς πληθυσμούς που καταναλώνουν δίαιτες πλούσιες σε σύνθετους υδατάνθρακες.

Πιο πρόσφατα, η μελέτη των Vaughn et al. [303] ανέφερε ότι μια διατροφή υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά που τρέφονται αρουραίοι Sprague-Dawley αύξησε την αναλογία και τον λόγο των στελεχών γενών  Firmicutes:Bacteriodetes και αύξησε τον πολλαπλασιασμό των προ-φλεγμονωδών Proteobacteria, τα οποία βρέθηκαν να είναι τοξικά για vagal afferent νευρώνες σε κυτταροκαλλιέργειες.

Συνολικά, τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά-διατροφή προκαλεί μετατοπίσεις στο μικροβίωμα εντέρων, η οποίες θα μπορούσαν να διαταράξουν την παρασυμπαθητική επικοινωνία εντέρου-εγκεφάλου, και που οδηγεί τελικά στην αυξανόμενη συσσώρευση του λίπους.

Ωστόσο, το διαιτητικό λίπος δεν είναι ομοιογενές μακροθρεπτικό συστατικό, δεδομένου ότι η δομή και η λειτουργία των διαφόρων λιπαρών οξέων μπορεί να διαφέρουν σημαντικά ανάλογα με το μήκος της αλυσίδας (6 έως 24 άνθρακα) και την απουσία ή την παρουσία διπλών δεσμών άνθρακα-άνθρακα [296].

Τα κορεσμένα λιπαρά οξέα (SFA) δεν έχουν διπλό δεσμό, τα μονοακόρεστα λιπαρά οξέα (MUFA) περιέχουν έναν μόνο διπλό δεσμό, ενώ τα πολυακόρεστα λιπαρά οξέα (PUFA) έχουν δύο ή περισσότερους διπλούς δεσμούς.

Επιπλέον, ο διπλός δεσμός μπορεί να είναι σε μια cis ή trans διαμόρφωση ανάλογα με το αν τα υδρογόνοα που συνδέονται με τον άνθρακα στο διπλό δεσμό είναι στην ίδια πλευρά ή αντίθετες πλευρές του μορίου, αντίστοιχα.

Τα τρανς λιπαρά παράγονται εμπορικά με μερική υδρογόνωση ακόρεστων λιπών ή φυσικά μέσω της βιοϋδρυοποίησης στα μηρυκαστικά [304]. Μελέτες έχουν δείξει ότι διαφορετικά λιπαρά οξέα ασκούν διαφορικές επιδράσεις στο μικροβίωμα του εντέρου.

Για παράδειγμα, μια διατροφή υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά πλούσια σε κορεσμένα λιπαρά με τη μορφή φοινικελαίου (PUFA: Αναλογία SFA = 0,4) προκάλεσε υψηλότερη αύξηση του σωματικού βάρους και περιεκτικότητα σε τριγλυκερίδια του ήπατος σε ποντίκια σε σύγκριση με δίαιτες πλούσιες σε πολυακόρεστα λίπη (ελαιόλαδο, PUFA: Αναλογία SFA = 1,1, ή λάδι κρόκου, PUFA: Αναλογία SFA = 7,8) [305].

Επίσης, η υπερχείλιση του διαιτητικού λίπους στο distal έντερο ήταν μεγαλύτερη στη διατροφή φοινικελαίου συγκριτικά. Πράγματι, η υψηλή σε κορεσμένα λιπαρά, ε μφοινικέλαιο δίαιτα μείωσε την μικροβιακή ποικιλομορφία και αύξησε την αναλογία των γενών των Firmicutes:Bacteroidetes και οι συγγραφείς προτείνουν ότι, αυτό μπορεί να οφείλεται στις αντιμικροβιακές επιδράσεις των κορεσμένων λιπών.

Μια διατροφή υψηλή σε SCFAs που προέρχονται από λίπος γάλακτος, αλλά δεν περιέχει PUFA που προέρχονται από το λάδι κρόκου, προώθησε την επέκταση της και  μείωσε τα βακτήρια Bil. Wadsworthia σε ποντίκια, κάτι που συσχετίστηκε με προφλεγμονώδη ανοσολογική απόκριση και αυξημένη συχνότητα εμφάνισης κολίτιδας σε γενετικά ευαίσθητα ποντίκια, αλλά όχι σε ποντίκια άγριου τύπου [188].

Λόγω της υδροφοβίας τους, τα λίπη του γάλακτος προωθούν την σύζευξη της ταυρίνης και των ηπατικών χολικών οξέων. Αυτό αυξάνει τη διαθεσιμότητα του οργανικού θείου για χρήση από βακτήρια, όπως το Bil. Wadsworthia. Στην ίδια μελέτη, τόσο η SFA- και PUFA-πλούσια δίαιτα μείωσε τον πλούτο μικροβίων σε σύγκριση με μια δίαιτα χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά.

Σε αυτή την περίπτωση, η δίαιτα χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά προώθησε τα Firmicutes ενώ οι δύο δίαιτες υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά είχαν ως αποτέλεσμα υψηλότερη αφθονία σε Bacteroidetes και χαμηλά επίπεδα σε Firmicutes.

Είναι ενδιαφέρον ότι, τα ποντίκια που τρέφονται με υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά δίαιτες που προέρχονται από λίπος γάλακτος, ή λαρδί (τόσο υψηλή σε SFAs), ή λάδι κρόκου (υψηλή σε PUFA) αποκάλυψε ότι και οι τρεις δίαιτες υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά προκάλεσαν δραματικές και συγκεκριμένες αλλαγές στη σύνθεση των μικροβίων του εντέρου που σχετίζονται με διαφορετικά προφίλ στον λιπώδη ιστό υποδοχής για φλεγμονώδη / λιπογόνα ερεθίσματα και ανταποκρίσεις [306].

Το λάδι κρόκου είναι πλούσιο σε ωμέγα-6 PUFA που σχετίζονται με μια προ-φλεγμονώδη κατάσταση [307]. Πράγματι, η πλούσια σε λάδι κρόκου διατροφή είχε ως αποτέλεσμα μια μεγαλύτερη εντοπισμένη, ειδική για τους ιστούς προ-φλεγμονώδη δράση σε σύγκριση με το λίπος γάλακτος και το λαρδί με βάση τις δίαιτες που εξετάστηκαν [306].

Ωστόσο, τόσο σε ποντίκια που τρέφονται με λίπος γάλακτος όσο και σε ποντίκια που τρέφονται με λάδι κρόκου, τα Tenericutes μειώθηκαν, ένα φύλλο το οποίο έχει αποδειχθεί ότι μειώνεται υπό φλεγμονώδεις συνθήκες [308, 309] και αυξήθηκε το Proteobacteria, εκ των οποίων ο Bil. Η Wadsworthia είναι μέλος.

Η κατανάλωση εξαιρετικά παρθένου ελαιόλαδου (πλούσιο σε MUFA και φαινολικές ενώσεις), εξευγενισμένου ελαιόλαδου (πλούσιο σε MUFA αλλά χαμηλής περιεκτικότητας σε φαινολικές ενώσεις) ή βουτύρου (πλούσιο σε SFA και χοληστερόλη) από ποντίκια είχε ως αποτέλεσμα διαφορικές επιδράσεις στη σύνθεση του μικροβιώματος του εντέρου [310].

Οι αλλαγές που προκαλούνται από το βούτυρο έμοιαζαν με εκείνες που αναφέρθηκαν για τα παχύσαρκα άτομα, ενώ οι αλλαγές που προκαλούνται από το εξαιρετικό παρθένο ελαιόλαδο διέφεραν περισσότερο από το βούτυρο. Σε μια πιο πρόσφατη μελέτη, η ίδια ομάδα διερεύνησε την επίδραση του εξαιρετικού παρθένου ελαιόλαδου στο μικροβίωμα του εντέρου του ποντικού σε σύγκριση με το βούτυρο χρησιμοποιώντας πιο εμπεριστατωμένη ανάλυση [311].

Τα υψηλότερα επίπεδα συστολικής αρτηριακής πίεσης που καταγράφηκαν για ποντίκια που τρέφονταν με βούτυρο και το οποίο συσχετίστηκε θετικά με τις ακολουθίες Desulfovibrio στα κόπρανα, οι οποίες ήταν σημαντικά υψηλότερες σε ποντίκια που τρέφονταν με βούτυρο σε σύγκριση με το ελαιόλαδο.

Το ελαιόλαδο είχε τα χαμηλότερα επίπεδα πλασματικής ινσουλίνης που συσχετίστηκαν αντίστροφα με το Desulforibrio και τις χαμηλότερες τιμές της λεπτίνης πλάσματος που συσχετίστηκαν αντιστρόφως με το Sutterellaceae, το Marispirillum και το Mucilaginibacter dageonensis, οι οποίες ήταν σημαντικά υψηλότερες για το ελαιόλαδο.

Τα ποντίκια που τρέφονται με την τυπική διατροφή είχαν τα χαμηλότερα επίπεδα ολικής χοληστερόλης που συσχετίστηκαν θετικά με το Fusicatelnibacter και το Prevotella, το τελευταίο από τα οποία έχει συσχετιστεί με βελτίωση του μεταβολισμού της γλυκόζης [312], αλλά η σχέση της με τη χοληστερόλη είναι λιγότερο σαφής [311].

Είναι ενδιαφέρον ότι, το βούτυρο συσχετίστηκε επίσης με την αύξηση του Alistipes indictiintus και Pontibacter lucknowensis που συσχετίστηκε θετικά με τη συνολική χοληστερόλη, γκρελίνη (ghrelin), την ινσουλίνη, το σωματικό βάρος και το λόγο HDL/ LDL.

Η μελέτη των Lam et al. [313] ανέφερε ταχεία αύξηση των βακτηρίων που παράγουν υδρόθειο σε ποντίκια που καταναλώνουν μια διατροφή πλούσια σε κορεσμένα λιπαρά η οποία δεν παρατηρήθηκε για ποντίκια που τρέφονται με δίαιτες υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά που περιέχουν ωμέγα-6 ή ωμέγα-3 PUFA.

Στην πραγματικότητα, αυτά τα βακτήρια παρέμειναν σχετικά σταθερά σε ποντίκια που τρέφονται με ωμέγα-6 PUFA και μειώθηκαν ως επί το πλείστον σε ποντίκια που τρέφονται με ωμέγα-3 PUFA.

Ομοίως, η μελέτη των Shen et al. [314] ανέφερε ότι τα ποντίκια που τρέφονται με μια διατροφή πλούσια σε κορεσμένα λιπαρά είχαν μεγαλύτερη αφθονία τριών τύπων σουλφιδογονικών βακτηρίων (Bil. Wadsworthia, Desulfobulbus και Desulforibrio) σε σύγκριση με τα ποντίκια που τρέφονται με δίαιτα χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά μετά από χρόνια σίτιση (20 εβδομάδες). Επιπλέον, η διατροφή με υψηλά λιπαρά αύξησε την εντερική φλεγμονή μέχρι την εβδομάδα 20, η οποία δεν παρατηρήθηκε στην εβδομάδα 6.

Οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η χρόνια διατροφή με υψηλά κορεσμένα λιπαρά μπορεί να συμβάλει στη χρόνια εντερική φλεγμονή λόγω μικροβιακών μεταβολικών οδών.

Σε ανθρώπους που διατρέχουν κίνδυνο μεταβολικού συνδρόμου, μια διατροφή με υψηλά κορεσμένα λιπαρά, μια διατροφή υψηλής σε MUFA σε συνδυασμό με υδατάνθρακες υψηλού γλυκαιμικού δείκτη (GI) ή μια υψηλή διατροφή MUFA σε συνδυασμό με χαμηλή GI υδατάνθρακες προκάλεσε μείωση του συνόλου των βακτηρίων και η διατροφή με υψηλά κορεσμένα λιπαρά αύξησε τις συγκεντρώσεις των κοπράνων SCFA που οι συγγραφείς προτείνουν θα μπορούσε να οφείλεται σε χαμηλότερη απορρόφηση στο έντερο [315].

Είναι ενδιαφέρον, διαγονιδιακά ποντίκια που παράγουν συστατικά ωμέγα-PUFA και τρέφονται με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά / υψηλή δίαιτα σε σακχαρόζη εμφανίζουν υψηλότερη φυλογενετική ποικιλομορφία στο cecum σε σύγκριση με άγρια τύπου ποντίκια που τρέφονται με την ίδια διατροφή [316].

Τα διαγονιδιακά ποντίκια προστατεύονταν από την παχυσαρκία, τη δυσανεξία στη γλυκόζη και την ηπατική στεάτωση και διατήρησαν μια φυσιολογική λειτουργία του φράγματος του εντέρου σε αντίθεση με τα ποντίκια άγριου τύπου.

Η μεταμόσχευση του μικροβιώματος κοπράνων από τα διαγονιδιακά ποντίκια στα ποντίκια άγριου τύπου ανέτρεψε την αύξηση βάρους τους και ομαλοποίησε την ανοχή γλυκόζης και την εντερική διαπερατότητά τους.

Οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι οι ωμέγα-3 μεσολαβούσες αλλαγές στο μικροβίωμα του εντέρου συμμετείχαν στην πρόληψη του μεταβολικού συνδρόμου στα διαγονιδιακά ποντίκια.

Τα τρανς λιπαρά περιέχουν ακόρεστα λιπαρά οξέα με τουλάχιστον έναν διπλό δεσμό στη διαμόρφωση των τρανς. Στη βιομηχανία, σχηματίζονται κατά τη διάρκεια της μερικής υδρογόνωσης των ακόρεστων λιπών (φυτικά έλαια), μια διαδικασία που εκτελείται για την παραγωγή ημι-στερεών λιπών για χρήση σε εμπορικές διαδικασίες μαγειρέματος, μαργαρινών και παρασκευής [317].

Τα λίπη αυτά (τα τρανς λιπαρά), που αναφέρονται επίσης ως μερικώς υδρογονωμένα έλαια (PHOs) έχουν μεγάλη διάρκεια ζωής και μπορούν να προσαρμοστούν για να ενισχύσουν τη γευστικότητα των γλυκών και των ψημένων προϊόντων και, ως εκ τούτου, αποτελούν ελκυστικό συστατικό για τους κατασκευαστές τροφίμων [317]. Ωστόσο, η κατανάλωσή τους συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο ασθενειών, όπως καρδιαγγειακές παθήσεις [304], διαβήτη τύπου 2 [318] και νόσο του Alzheimer [319].

Η μελέτη των Carvalho et al. [320] διερεύνησε τον αντίκτυπο των PHOs στο μικροβίωμα του εντέρου σε ποντικούς παρουσία υδρολυμένης πρωτεΐνης ορού γάλακτος ή καζεΐνης ως πηγή πρωτεΐνης. Τα PHOs είχαν ελάχιστη επίδραση στο μικροβίωμα του εντέρου και ήταν μετά βίας σε θέση να αντιστρέψουν την αναλογία Βακτηριοειδών: Firmicutes αλλά διατήρησαν ην υπάρχουσα σχέση.

Το συζευγμένο λινελαϊκό οξύ (CLA) είναι ένα ισομερές του λινελαϊκού οξέος (LA) και έχει διπλούς δεσμούς στη διαμόρφωση cis που βρίσκονται στους άνθρακες 9 και 12. Το CLA μπορεί να έχει είτε τη διαμόρφωση cis είτε trans ή και τα δύο τοποθετημένα κατά μήκος της αλυσίδας άνθρακα [321].

Σε αντίθεση με τα τρανς λιπαρά που περιγράφηκαν παραπάνω, το CLA έχει συσχετιστεί με πολυάριθμες ευεργετικές ιδιότητες που βασίζονται κυρίως σε αποτελέσματα από ζωικά μοντέλα και κυτταρικές σειρές, συμπεριλαμβανομένης της προστασίας από τον καρκίνο, της παχυσαρκίας και της αθηροσκλήρωσης, καθώς και της ανοσοδιαμόρφωσης και έχει αναθεωρηθεί από την μελέτη των Υang et al. [322].

Τα πιο βιοενεργά ισομερή του CLA είναι: cis-9, trans-11 CLA και trans-10, cis-12 CLA [322]. Η συμπλήρωση ποντικών με διαιτητικά trans-10, cis-12 CLA για οκτώ εβδομάδες είχε ως αποτέλεσμα σημαντικά χαμηλότερες αναλογίες Firmicutes και υψηλότερες αναλογίες Bacteroidetes σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου που δεν έλαβε συμπληρώματα [323].

Η σύνθεση του μικροβιώματος του εντέρου τροποποιήθηκε σημαντικά με υψηλότερες αναλογίες της οικογένειας Porphyromonadaceae και μειωμένη αφθονία οικογενειών Lachnospiraceae και Desulfoviborionaceae. Το Porphyromonadaceae έχει συσχετιστεί με μη αλκοολική λιπώδη ηπατική νόσο (NAFLD) σε ποντίκια [324], μια εκδήλωση μεταβολικού συνδρόμου στο ήπαρ [325].

Η οικογένεια έχει επίσης συσχετιστεί με γνωστική δυσλειτουργία σε ασθενείς με κίρρωση, ενώ η αφθονία των Lachnospiraceae αναφέρθηκε ότι είναι χαμηλότερη σε ασθενείς με κίρρωση [326]. Το Lachnospiraceae έχει επίσης αποδειχθεί ότι προστατεύει τα ποντίκια από τον αποικισμό του C. Difficile [327] και πιο πρόσφατα έχει προταθεί ότι μπορεί να διαδραματίσει προστατευτικό ρόλο κατά του καρκίνου του παχέος εντέρου [328]. Η Desulfovibrionaceae περιέχει το είδος που μειώνει το Bil. Wadsworthia. Η Desulfovibrionaceae έχει επίσης συσχετιστεί με μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη και με πιο σοβαρούς φαινότυπους μεταβολικού συνδρόμου σε ποντίκια [329].

Έτσι, τα αποτελέσματα της μελέτης δείχνουν ότι οι μεταβολές του μικροβιώματος του εντέρου μετά από μακροχρόνια συμπλήρωση του ισομερούς trans-10, cis-12 CLA θα μπορούσαν να είναι επιβλαβείς για την υγεία.

Ωστόσο, δεδομένου ότι τα συμπληρώματα CLA είναι εμπορικά διαθέσιμα, οι συγγραφείς προτείνουν ότι τα μείγματα λιπαρών οξέων με ίσες αναλογίες ισομερών CLA ή προβιοτικών και πρεβιοτικών μπορεί να εξισορροπήσουν αυτές τις αρνητικές επιπτώσεις [323].

Σε πρόσφατη ανασκόπηση που διερεύνησε τα διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με τον αντίκτυπο του διαιτητικού λίπους στο μικροβίωμα του εντέρου και χαμηλής ποιότητας συστηματική φλεγμονή και κλινικές επιπτώσεις για την παχυσαρκία, η μελέτη των Cândido et al. [330] κατέληξε στο συμπέρασμα ότι οι δίαιτες υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και κορεσμένα λιπαρά θα πρέπει να αποφεύγεται, ενώ MUFA και ωμέγα-3 PUFA θα πρέπει να ενθαρρύνονται προκειμένου να ρυθμιστεί μικροβίωμα του εντέρου και φλεγμονή προς την προώθηση του ελέγχου του σωματικού βάρους / λίπους.

Η κετογονική διατροφή, που ορίζεται ως διατροφή με υψηλά λιπαρά και χαμηλή περιεκτικότητα σε υδατάνθρακες, έχει χρησιμοποιηθεί αποτελεσματικά ως θεραπευτική αγωγή για μια σειρά νευρολογικών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένης της επιληψίας, της νόσου του Alzheimer, της νόσου του Πάρκινσον, της κατάθλιψης, του αυτισμού, της τραυματικής εγκεφαλικής βλάβης, ως παραδείγματα [331].

Πρόσφατα, οι ερευνητές αποκάλυψαν ότι οι προστατευτικές επιδράσεις της κετογονικής διατροφής θα μπορούσαν να μεσολαβούν μέσω του μικροβιώματος του εντέρου με βάση μελέτες σε ποντίκια [332, 333]. Η κετογονική διατροφή που χορηγήθηκε σύμφωνα με την μελέτη των Μa et al. [332] αποτελούνταν από 75,1% λίπος που αποτελείται από SFAs, MUFA και PUFA.

Μετά από 16 εβδομάδες στη διατροφή, τα ποντίκια αποκάλυψαν αρκετές νευροαγγειακές βελτιώσεις με δυνατότητα μείωσης του κινδύνου της νόσου του Alzheimer, οι οποίες θα μπορούσαν να συσχετιστούν με τις παρατηρούμενες μεταβολές του μικροβιώματος του εντέρου, οι οποίες περιελάμβαναν αύξηση των ευεργετικών βακτηρίων, συμπεριλαμβανομένων των Akkermansia muciniphila και Lactobacillus και μείωση των προ-φλεγμονωδών μικροβίων Desulfovibrio και Turicibacter.

Οι μεταβολές του μικροβιώματος του εντέρου που παρατηρήθηκαν από τον Olson et al. [333] σε ποντικούς που έλαβαν την κετογονική δίαιτα διαπιστώθηκε ότι απαιτούνται για τις προστατευτικές επιδράσεις της δίαιτας κατά των οξέων στις προκληθείσες επιληπτικές κρίσεις και των αυθόρμητων τονικών-κλονικών επιληπτικών κρίσεων. Στην περίπτωση αυτή, τα Akkermansia και οι Parabacteriodes αυξήθηκαν σημαντικά και ο εμπλουτισμός και ο γονοβιοτικός αποικισμός με αυτούς τους μικροοργανισμούς ήταν σε θέση να αποκαταστήσουν την προστασία των επιληπτικών κρίσεων σε ποντίκια ή ποντίκια χωρίς μικρόβια που έλαβαν θεραπεία με αντιβιοτικά.

Επιπλέον, σε ένα μοντέλο γλοιώματος ποντικού, τα ποντίκια που τρέφονταν με κετογόνο δίαιτα είχαν ελαφρώς αυξημένη επιβίωση σε σύγκριση με τα ποντίκια που τρέφονται με τη δίαιτα ελέγχου και έδειξαν σημαντικές διαφορές σε αρκετούς βασικούς μικροοργανισμούς [334].

 Η κετογόνος διατροφή περιλαμβάνει γενικά λίπη από όλα τα μήκη αλυσίδας [335] και έτσι οι αυξήσεις στα επίπεδα κετόνης στο αίμα θα μπορούσαν να είναι υπεύθυνες για τις παρατηρούμενες μεταβολές του μικροβιώματος του εντέρου [332].

4.3.2. Η πρωτεΐνη

Έχει υπολογιστεί ότι έως και 25g πρωτεΐνης, πεπτιδίων και ελεύθερων αμινοξέων εισέρχονται στο παχύ έντερο σε καθημερινή βάση [333 337, 338].

Η μικροβιακή πέψη των υλικών αυτών στο παχύ έντερο παράγει μια σειρά τελικών προϊόντων, συμπεριλαμβανομένων των SCFAs, των ινδοειδών, των αμινών, των φαινολών, των θειολών, του υδρόθειου, του CO2 και του H2, ορισμένα από τα οποία είναι απαραίτητα για τη συντήρηση της υγείας και ορισμένα από τα οποία είναι επιβλαβή [338].

Μελέτες που διερευνούν την άμεση επίδραση της πρωτεΐνης στη σύνθεση και τη λειτουργικότητα των μικροβίων του εντέρου έχουν δείξει ότι πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η ποσότητα και η ποιότητα των πρωτεϊνών και η πηγή αυτών (επηρεάζεται η πέψη των πρωτεϊνών, η παρουσίαση και η συνολική λειτουργία).

Για παράδειγμα, μια διατροφή υψηλής περιεκτικότητας σε πρωτεΐνες (45% πρωτεΐνη, 30% υδατάνθρακες) με την οποία τρέφονται αρουραίοι Wistar είχε αρνητικές επιπτώσεις στο μικροβίωμα του παχέος εντέρου σε σύγκριση με μια κανονική διατροφή πρωτεΐνης (20% πρωτεΐνη, 56% υδατάνθρακες) [339]. Ο Streptococcus, E. coli/Shigella, και Enterococcus αυξήθηκαν κατά 5,36 φορές, 54,9 φορές, και 31,3 φορές, αντίστοιχα, στη διατροφή υψηλής περιεκτικότητας σε πρωτεΐνες, των οποίων η αφθονία συσχετίστηκε θετικά με γονίδια και μεταβολίτες που σχετίζονται με παθογένεση της νόσου, συμπεριλαμβανομένου του μεταβολίτη καδουρίνη, η οποία προέρχεται από αποκαρβοξυλίωση της λυσίνης και σε υψηλές ποσότητες έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί οξειδωτικό στρες [340].

Τα βακτήρια που μειώνουν το θειικό άλας αυξήθηκαν κατά 2,59 φορές, γεγονός που συσχετίστηκε με αυξημένο σουλφίδιο. Υπήρξε επίσης μια αύξηση της σπερμίνης η οποία έχει αποδειχθεί ότι είναι εξαιρετικά τοξική σε αρουραίους [341].

Τα ακόλουθα βακτήρια, τα οποία γενικά θεωρούνται ευεργετικά, μειώθηκαν σε αφθονία στη διατροφή υψηλής περιεκτικότητας σε πρωτεΐνες, συμπεριλαμβανομέ-νου του παραγωγού βουτυρικού F. Prausnitzii (κατά 3,5 φορές), του γένους των Ruminococcus (κατά 8,04 φορές) που περιέχει παραγωγούς βουτυρικού, και του βλεννολυτικού γένους των Akkermansia, τα οποία δεν ανιχνεύονται στην ομάδα διατροφής με υψηλή πρωτεΐνη. Το στέλεχος των Akkermansia, Akkermansia mucinilphila, θεωρείται ότι είναι ένα βακτήριο που προωθεί την υγεία [342, 343, 344, 345, 346, 347].

Στη διατροφή υψηλής περιεκτικότητας σε πρωτεΐνες, το βουτυρικό μειώθηκε κατά 2,16 φορές. Αυτή η διατροφή συσχετίστηκε επίσης με μια μείωση των γονιδίων που εμπλέκονται στην έμφυτη ανοσία, στην Ο-συνδεδεμένη γλυκοζυλίωση της μουκίνης, και στην οξειδωτική φωσφορυλίωση.

Η πηγή πρωτεΐνης ή ο τύπος της έχει επίσης αποδειχθεί ότι επηρεάζει τη σύνθεση του μικροβιώματος του εντέρου, δεδομένου ότι η σύνθεση αμινοξέων διαφέρει μεταξύ των τύπων.

Μια δοκιμή διατροφής 14 ημερών σε αρουραίους που τρέφονται είτε με πρωτεΐνες από σόγια, χοιρινό κρέας, βόειο κρέας, κοτόπουλο, ψάρι και καζεΐνη ( η τελευταία χρησίμευσε ως έλεγχος) αποκάλυψε αλλαγές στην ημέρα 2, ιδίως μεταξύ του κόκκινου κρέατος (χοιρινό και βόειο κρέας) και του λευκού κρέατος (ψάρι και κοτόπουλο).

Η ανάλυση των κύριων συστατικών αποκάλυψε διακριτές διαφορές στο μικροβίωμα τις ημέρες 7 και 14, όπου η ομάδα πρωτεϊνών σόγιας ήταν ξεχωριστή από τις ομάδες κρέατος και καζεΐνης [348].

Σε μια άλλη παρόμοια μελέτη, η πρωτεΐνη σόγιας συσχετίστηκε με αυξημένα SCFAs στα κόπρανα σε αρουραίους σε σύγκριση με αρουραίους που τρέφονταν με λευκό κρέας, κόκκινο κρέας ή καζεΐνη [349].

Η ομάδα σόγιας είχε επίσης υψηλότερη σχετική αφθονία Bacteroides και Prevotella, τα οποία είναι οι σημαντικότεροι παραγωγοί προπιονικού και άλλων παραγωγών SCFA [350].

Το Lactobacillus, ένα γένος γνωστό για τις ευεργετικές επιδράσεις του αυξήθηκε στο μικροβίωμα του εντέρου με την κατάποση των πρωτεϊνών κρέατος. Στη μελέτη αυτή, οι δίαιτες συγκεντρώθηκαν σε δύο υποομάδες σε επίπεδο φύλλου, την «κατηγορία κρέατος» και την «κατηγορία μη κρέατος».

Σε μια άλλη μελέτη, τα χάμστερ που τρέφονται με σόγια βρέθηκαν να έχουν ένα πιο σταθερά ποικίλο μικροβίωμα στο λεπτό και παχύ έντερο σε σύγκριση με τα χάμστερ που τρέφονται με πρωτεΐνη γάλακτος και οι μεγαλύτερες διαφορές βρέθηκαν εντός του φύλου των Bacteroides [351]. Πράγματι, η ομάδα της πρωτεΐνης γάλακτος είχε μεγαλύτερη σχετική αφθονία Bacteroides και Porphyromonadaceae σε σύγκριση με τις ομάδες που τρέφονται με σόγια.

Σε εκείνους που τρέφονται με μερικώς υδρολυμένη πρωτεΐνη σόγιας, η μελέτη αποκάλυψε μια άνθιση του Bifidobacteriaceae στα περισσότερα εντερικά τμήματα και ένα υψηλότερο ποσοστό Clostridiales spp. Τα Bifidobacteria είναι γνωστά ευεργετικά μικρόβια και τα κοινά (commensal) μέλη Clostridiales είναι τώρα γνωστό ότι εμπλέκονται στη συντήρηση της γενικής λειτουργίας του εντέρου [352].

Η ομάδα πρωτεΐνης γάλακτος είχε μεγαλύτερη αφθονία Erysipelotrichacea σε δείγματα ειλεού και κοπράνων, τα οποία έχουν συσχετιστεί με δυσλιπιδαίους φαινότυπους στον άνθρωπο [353] και στα χάμστερ [354]. Τα λιπίδια πλάσματος μειώθηκαν σημαντικά στα χάμστερ που τρέφονται με σόγια σε σύγκριση με εκείνα που έλαβαν πρωτεΐνη γάλακτος, λόγω τουλάχιστον εν μέρει των μεταβολών του μικροβιώματος του εντέρου που προκαλούνται από την πρωτεΐνη σόγιας [351].

Κάτω από ένα καθεστώς διατροφής υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, η πρωτεΐνη σόγιας μείωσε την αύξηση βάρους που προκάλεσε η διατροφή υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και τη συσσώρευση μάζας λιπώδους ιστού και την εξασθενημένη ηπατική στεάτωση σε ποντίκια που δεν παρατηρήθηκε για τις γαλακτοκομικές πρωτεΐνες [355].

Οι όποιες επιδράσεις καταργήθηκαν σε ποντίκια χωρίς μικρόβια, γεγονός που υποδηλώνει ότι τα μεταβολικά οφέλη της πρωτεΐνης σόγιας οφείλονται στις μεταβολές του μικροβιώματος που επιφέρουν αυξημένο μετασχηματισμό του χολικού οξέος και έκκριση του GLP-1.

Ομοίως, η πρωτεΐνη φαγόπυρου αποδείχθηκε ικανή να αποτρέψει τη δυσλιπιδαιμία σε ποντίκια που τρέφονταν με δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, η οποία δεν παρατηρήθηκε για καζεΐνη [356].

Η πρωτεΐνη του σιταριού buck ανέστειλε την ανάπτυξη του E. Coli και προώθησε την ανάπτυξη του Lactobacillus, του Enterococcus και του Bifidobacterium, το τελευταίο από τα οποία ήταν στενά συνδεδεμένο με τα λιπίδια του πλάσματος. Η απέκκριση των συνολικών χολικών οξέων και των SCFAs αυξήθηκε σημαντικά στα κόπρανα από ποντίκια που τρέφονταν με φαγόπυρο σε ποντίκια [357, 358, 359, 360]. Ομοίως, το εκχύλισμα πρωτεΐνης μπιζελιών έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει την ποικιλομορφία, τους πληθυσμούς Bifidobacterium και Lactobacillus [361].

Οι μελέτες αυτές δείχνουν σαφώς ότι οι φυτικές πρωτεΐνες είναι ανώτερες από τις ζωικές πρωτεΐνες για την προώθηση ενός ευεργετικού μικροβιώματος με θετικές επιδράσεις στο μεταβολισμό του ξενιστή.

Στους ανθρώπους, η χορήγηση για τρεις εβδομάδες συμπληρώματων με καζεΐνη, πρωτεΐνη σόγιας ή μαλτοδεξτρίνη, η οποία χρησίμευσε ως έλεγχος, δεν είχε καμία επίδραση στο μικροβίωμα του εντέρου, αλλά μεταβάλει βακτηριακή παραγωγή των μεταβολιτών [362].

Σε σύγκριση με τη μαλτοδεξτρίνη, τόσο η πρωτεΐνη σόγιας όσο και η καζεΐνη προκάλεσαν μείωση των βουτυρικών αλάτων κοπράνων, η οποία, σύμφωνα με τους συγγραφείς, μπορεί να οφείλεται στο συνδυασμό της αύξησης της πρόσληψης πρωτεϊνών και της μείωσης της άπεπτης πρόσληψης υδατανθράκων. Οι μεταβολίτες αμινοξέων αυξήθηκαν στη διατροφή υψηλής περιεκτικότητας σε πρωτεΐνες λόγω της υποβάθμισης των πρωτεϊνών από το μικροβίωμα του εντέρου.

Αυτοί οι μεταβολίτες περιλάμβαναν τη συγκέντρωση κοπράνων του 2-μεθυλβουτυρικού και τη συγκέντρωση ούρων των συν-μεταβολιτών του ξενιστή-μικροβιώματος φαινυλακετυλγλουταμίνη και του θειικού ιδοξύλιου. Η καζεΐνη αύξησε ειδικά το θειικό p-cresol.

Η Transcriptome ανάλυση του ορθού και βιοψίες αποκάλυψαν αλλαγές στην έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με τη συντήρηση του βλεννογόνου και την ομοιόσταση του στις δύο δίαιτες πρωτεΐνης, αν και τα προφίλ transcriptome διέφεραν μεταξύ των δύο. Οι συγγραφείς προτείνουν ότι, αυτό οφείλεται στην έκθεση σε διαφορετικούς βακτηριακούς μεταβολίτες που προκύπτουν από τις διαφορετικές πρωτεΐνες. Ωστόσο, η φλεγμονή του βλεννογόνου δεν προκλήθηκε σε αυτές τις δίαιτες και η κυτταροτοξικότητα του κοπράνων δεν τροποποιήθηκε.

Οι συγγραφείς προτείνουν ότι οι δίαιτες υψηλής περιεκτικότητας σε πρωτεΐνες θα πρέπει να εξετάζονται με προσοχή δεδομένων των αλλαγών που παρατηρούνται στην έκφραση γονιδίων στον πρωκτικό βλεννογόνο και ότι πρέπει επίσης να ληφθεί υπόψη η πηγή πρωτεΐνης.

Πιο πρόσφατα, μια δίαιτα χαμηλής περιεκτικότητας σε πρωτεΐνες (0,6 g/kg/ημέρα) για έξι μήνες αναφέρθηκε ότι μειώνει τα επίπεδα ουραιμικής τοξίνης στον ορό, συμπεριλαμβανομένου του θειικού p-cresol, σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο μη αιμοκαθαρόμενους [363].

Η DGGE ανέφερε μεταβολή του προφίλ του εντερικού μικροβιώματος. Η δίαιτα χαμηλής περιεκτικότητας σε πρωτεΐνες συσχετίστηκε επίσης με βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας και μείωση της ολικής και LDL χοληστερόλης.

Ένα έγγραφο θέσης από την ομάδα μελέτης MyNewGut ανέλυσε τις Pubmed-αναφερόμενες δημοσιεύσεις που περιλαμβάνουν τις ανθρώπινες μελέτες παρέμβασης για να διευκρινίσουν τις ευεργετικές επιδράσεις έναντι των επιβλαβών αποτελεσμάτων μιας διατροφής υψηλής σε πρωτεΐνες στις μεταβολικές και σχετικές με το έντερο παραμέτρους υγείας, συμπεριλαμβανομένων των αλληλεπιδράσεων με το μικροβίωμα εντέρων [364].

Η μελέτη κατέληξε στο συμπέρασμα ότι οι δίαιτες υψηλής περιεκτικότητας σε πρωτεΐνες συνδέονται γενικά με μειωμένο σωματικό βάρος και βελτίωση των μεταβολικών παραμέτρων του αίματος, αλλά τροποποιούν επίσης διάφορους βακτηριακούς μεταβολίτες και συν-μεταβολίτες στα κόπρανα και το ουροποιητικό περιεχόμενο. Οι επιδράσεις στο μικροβίωμα του εντέρου ήταν ετερογενής ανάλογα με τον τύπο της διαιτητικής παρέμβασης.

Οι επιδράσεις της διατροφής υψηλής περιεκτικότητας σε πρωτεΐνες στο μικροβίωμα του εντέρου εξαρτώνταν από την πηγή πρωτεΐνης (φυτική έναντι ζωικής) και αυτό θα πρέπει να εξεταστεί για μελλοντικές έρευνες και θα πρέπει να δίνεται κάποια προσοχή γύρω από δίαιτες υψηλής περιεκτικότητας σε πρωτεΐνες, ιδιαίτερα ως μακροπρόθεσμες ή επαναλαμβανόμενες διατροφικές πρακτικές.

Πρέπει να σημειωθεί ότι, η επεξεργασία της πρωτεΐνης, συμπεριλαμβανομένης της θερμικής επεξεργασίας, και ο αντίκτυπός της στη λειτουργία των πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένης της διαμόρφωσης του μικροβιώματος δεν είναι πλήρως κατανοητή και απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση.

4.3.3. Οι υδατάνθρακες

Η ποσότητα των διαιτητικών υδατανθράκων που εισέρχονται στο παχύ έντερο κάθε μέρα έχει εκτιμηθεί σε περίπου 40g [364]. Μια πλούσια σε υδατάνθρακες διατροφή (φυτικές ίνες και φυτικές πολυσακχαρίτες) οδηγεί σε ένα μικροβίωμα το οποίο κυριαρχείται από τον εντερότυπο Prevotella [33] και είναι εμπλουτισμένο με μέλη που καταβολίζουν τους πολυσακχαρίτες και με αυξημένη παραγωγή SCFA [181, 366, 367, 368, 369, 370].

Οι υδατάνθρακες που περιέχονται στην διατροφή μας και εισέρχονται στο παχύ έντερο μπορούν να ταξινομηθούν: στους ανθεκτικούς άμυλου, στους πολυσακχαρίτες μη αμυλούχους, τους ολιγοσακχαρίτες, καθώς και ορισμένους δισακχαρίτες [371]. Όπως και με τα άλλα μακροθρεπτικά συστατικά, η ποσότητα και ο τύπος των υδατανθράκων έχει αντίκτυπο στο μικροβίωμα του εντέρου.

Το ανθεκτικό άμυλο είναι ένας σημαντικός μη εύπεπτος υδατάνθρακας, από τους οποίους υπάρχουν τέσσερις τύποι (RS1 έως RS4) [372, 373].

Μια διατροφή υψηλή με τον τύπο 3 ανθεκτικού άμυλου για 10 εβδομάδες βρέθηκε να διεγείρει την ανάπτυξη των βακτηρίων Firmicutes που σχετίζονται με R. Bromii και Eub. rectales σε εθελοντές [182. Και τα δυο είδη έχουν αμυλολυτική δραστηριότητα [374, 375]. Τα μέλη των Eub. rectales είναι σημαντικοί παραγωγοί βουτυρικού [376].

Τα Bifidobacterium spp. βρέθηκαν να αυξάνονται δραματικά σε έναν εθελοντή σε απάντηση στο ανθεκτικό άμυλο που χρησιμοποιείται σε αυτή τη διατροφή. Αντίθετα, οι πολυσακχαρίτες μη αμυλούχων (πίτουρο σίτου) παρουσίασαν ελάχιστα στοιχεία για αλλαγές στο μικροβίωμα των κοπράνων, τις οποίες οι συγγραφείς αναφέρουν ότι μπορεί να αποδοθεί στη μικρότερη αύξηση που επιτεύχθηκε για τους μη αμυλούχους πολυσακχαρίτες (1,5 φορές) σε σύγκριση με μια 4,8 φορές αύξηση του ανθεκτικού αμύλου [182].

Από τους 14 εθελοντές, >60% του ανθεκτικού αμύλου παρέμειναν άπεπτα σε δύο σε σύγκριση με <4% στους υπόλοιπους 12 εθελοντές τονίζοντας τη σημασία της αρχικής σύνθεσης μικροβίων. Η μελέτη των Martínez et al. [377] αποκάλυψε ότι οι ανθεκτικοί τύποι αμύλου 3 και 4 επηρέασαν διαφορικά το μικροβίωμα σε ανθρώπους-εθελοντές μετά την κατανάλωση τους για τρεις εβδομάδες σε μια διπλή-τυφλή διασταυρούμενη μελέτη.

Στην περίπτωση αυτή, οι μεταβολές του ανθεκτικού αμύλου τύπου 4 προκάλεσαν μεταβολές σε επίπεδο φύλλου με αποτέλεσμα τη μείωση των Firmicutes και την αύξηση των Actinobacteria και των Bacteroidetes.

Σε επίπεδο ειδών, το ανθεκτικό άμυλο τύπου 4 αυξήθηκαν τα Bif. adolescentis και Para. distasonis. Σε τρία άτομα, το ανθεκτικό άμυλο τύπου 4 προκάλεσε δεκαπλάσια αύξηση των Βifidobacteria.

Το ανθεκτικό άμυλο τύπου 2 αύξησε σημαντικά το R. bromii και Eub. rectales σε σύγκριση με ανθεκτικό άμυλο τύπου 4. Είναι σημαντικό να υπογραμισθεί ότι, οι απαντήσεις στα ανθεκτικά άμυλα και τα μεγέθη τους ποικίλλουν μεταξύ των ατόμων, αλλά ήταν αναστρέψιμη και στενά συνδεδεμένη με κατανάλωση του είδους του ανθεκτικού αμύλου. Αυτή η παραλλαγή περιγράφηκε επίσης από την μελέτη των Venkataraman et al. [378].

Σε αυτή την περίπτωση, το ανθεκτικό άμυλο τύπου 2 αύξησε το βουτυρικό άλας κοπράνων σε μια κοόρτη 20 νέων υγιών ατόμων, αλλά οι απαντήσεις διέφεραν σε μεγάλο βαθμό έτσι ώστε τα άτομα να μπορούν να κατηγοριοποιηθούν σε τρεις ομάδες με βάση τα επίπεδα βουτυρικού αλάτων πριν και κατά τη διάρκεια της κατανάλωσης ανθεκτικού αμύλου: ενισχυμένη, υψηλή και χαμηλή.

Στην ενισχυμένη ομάδα, η αποβολή βουτυρικού κοπράνων αυξήθηκε κατά μέσο όρο 67%, γεγονός που συνέπεσε με δραματική αύξηση της σχετικής αφθονίας ανθεκτικών οργανισμών που υποβαθμίζουν το άμυλο, συμπεριλαμβανομένου του Bif. adolescentis ή R. bromii στα περισσότερα άτομα (αύξηση από 2% σε 9%) και Eub. rectales σε σχεδόν τα μισά από αυτά τα άτομα. Στην υψηλή ομάδα, τα επίπεδα του βουτυρικό παρέμειναν τα ίδια πριν και κατά τη διάρκεια της κατανάλωσης ανθεκτικού αμύλου.

Σε αυτή την ομάδα, οι ανθεκτικοί μικροοργανισμοί που υποβαθμίζουν το άμυλο αυξήθηκαν σε αφθονία, γεγονός που υποδηλώνει ότι το ανθεκτικό άμυλο υποβαθμίστηκε, αλλά δεν υπήρξε ταυτόχρονη αύξηση των επιπέδων του βουτυρικού άλατος.

Πιο πρόσφατα, η μελέτη των Vital et al. [379] ανέφερε ότι ξεχωριστά μέρη του μικροβιώματος συνεργάζονται για να υποβαθμίσουν το ανθεκτικό άμυλο (τύπος 2 της παρούσας μελέτης) και να σχηματίσουν διαδοχικά τελικά προϊόντα που προωθούν την υγεία.

Στην περίπτωση αυτή, η αποικοδόμηση ανθεκτικού αμύλου διέπετε από το γένος των Firmicutes, σύμφωνα με την οποία η υποβάθμιση του ανθεκτικού αμύλου από το R. Bromii παρείχε υποστρώματα ζύμωσης και αυξημένες συγκεντρώσεις οξικού άλατος για τη στήριξη της ανάπτυξης μεγάλων παραγωγών βουτυρικού οξέος. Η H2-εκκαθάριση με μειωτές του θειώδους άλατος και ακετογόνα αυξήθηκαν επίσης. Και πάλι, οι επιμέρους απαντήσεις διέφεραν με το παρατηρούμενο μοτίβο που αναφέρθηκε για επτά από τους δώδεκα συμμετέχοντες, ενώ τέσσερις έδειξαν μικτές απαντήσεις και σε ένα άτομο παρέμεινε αδιάφορη.

Με την χρήση in vitro προσέγγισης βασισμένης σε ισοθερμική μικροκαλιμετρία σε συνδυασμό με την αλληλουχία Illumina Miseq του μικροβιώματος κοπράνων και του προφίλ μεταβολίτη, η μελέτη των Adamberg et al. [380] συνέκρινε τον αντίκτυπο των διαφόρων ολιγο- και πολυσακχαριτών (γαλακτο- και fructooligosaccharides, ανθεκτικό άμυλο, λεβανή, ινουλίνη, αραβινογαλακτάνη, ξυλάνη, πηκτίνη και χιτίνη), καθώς και μια βλεννογονίνη η οποία  αντιπροσωπεύει το αυτόχθον υπόστρωμα, για την ανάπτυξη και το μεταβολισμό του μικροβιώματος των κοπράνων.

Εκτός από τη χιτίνη, πάνω από το 70% όλων των υποστρωμάτων ζυμώθηκαν από το μικροβίωμα των κοπράνων με συνολική παραγωγή θερμότητας έως 8 J/mL. Συνολικά, οι διαφορετικοί τύποι ινών υποστήριξαν την ανάπτυξη συγκεκριμένων μικροβίων και διαφορετικών μεταβολικών οδών. Το Arabinogalactan τονώνει η ανάπτυξη πολλών γενών που προωθούν την υγεία, συμπεριλαμβανομένων των: Bifidobacterium, Bacteroides, Coprococccus και Lachnoclostridium.

Το προπιονικό οξύ ενισχύθηκε με αραβινογαλακτίνη, ξυλάνη και μουκίνη, αλλά όχι με γαλακτο-, φρουκτολιγοσακχαρίτες ή ινουλίνη. Η ζύμωση της μουκίνης είχε ως αποτέλεσμα την παραγωγή οξικού, προπιονικού και την υψηλότερη ποσότητα βουτυρικού και υποστήριξε την ανάπτυξη ειδών από τα ακόλουθα γένη, Clostridium, Lachnoclostridium και Parabacteroides. Οι συγγραφείς προτείνουν ότι μόνο ένα ποικίλο φάσμα γλυκανών και πρωτεογλυκανών στη διατροφή μπορεί να συμβάλει σε ένα ποικίλο μικροβίωμα.

Η μελέτη των Chung et al. [381] προσδιόρισε τον αντίκτυπο της πολυπλοκότητας του υποστρώματος ανάπτυξης και της πολλαπλότητας στην ποικιλομορφία των ειδών του ανθρώπινου μικροβιώματος του παχέος εντέρου in vitro, σύμφωνα με την οποία οι αναερόβιοι ζυμωτές παρέχονταν συνεχώς με μονούς υδατάνθρακες (αραβινοξυλανολιγοσακχαρίτης, πηκτίνη ή ινουλίνη), ή με ένα μείγμα και των τριών ανθεκτικών άμυλων, της β γλυκάνης και των γαλακτομαννών ως πηγές ενέργειας.

Κατά τη διάρκεια των πρώτων έξι ημερών, η ινουλίνη υποστήριξε λιγότερη μικροβιακή ποικιλομορφία από τους άλλους ενιαίους υδατάνθρακες, το μίγμα τριών, ή το μίγμα έξι υδατανθράκων. Ενώ οι κοινότητες δεν διέφεραν σημαντικά σε επίπεδο φύλλου και οικογένειας, παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές σε επίπεδο ειδών.

Τα συνολικά αποτελέσματα δείχνουν έντονα ότι οι στρατηγικές για την αύξηση της μικροβιακής ποικιλομορφίας θα πρέπει να χρησιμοποιούν πολύπλοκα μη εύπεπτα μείγματα υποστρωμάτων.

4.3.4. Η  ζάχαρη

Λίγες μελέτες έχουν διερευνήσει τον αντίκτυπο της δίαιτες που περιέχει  υψηλή κατανάλωση σε ζάχαρη στο μικροβίωμα.

Ωστόσο, πρόσφατα, ο Sen et al. [382] διερεύνησε τον αντίκτυπο της υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά/υψηλής ζάχαρης (σακχαρόζη), χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά/υψηλή περιεκτικότητα σε σάκχαρα και δίαιτες χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά/χαμηλή περιεκτικότητα σε ζάχαρη σε αρουραίους Sprague-Dawley.

Όπως αναμενόταν, τόσο η υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά / υψηλή περιεκτικότητα σε ζάχαρη και χαμηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά / υψηλής περιεκτικότητας σε ζάχαρη δίαιτες για τέσσερις εβδομάδες προκάλεσε σημαντικές αυξήσεις στο σωματικό βάρος και το σωματικό λίπος σε σύγκριση με τη χαμηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά / χαμηλής περιεκτικότητας σε ζάχαρη δίαιτα.

Η διατροφή με υψηλή περιεκτικότητα σε ζάχαρη και υψηλά λιπαρά είχε ως αποτέλεσμα τη δυσβίωση του μικροβιώματος του εντέρου, η οποία χαρακτηρίστηκε από συνολική μείωση της μικροβιακής ποικιλομορφίας, έξαρση των Clostridia και Bacilli και σημαντική μείωση των ειδών Lactobacillus [382].

Υπήρξε επίσης μια αύξηση του δείκτη και της αναλογίας Firmicutes: Bacteriodetes. Συγκεκριμένα, η δίαιτα χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά/υψηλή περιεκτικότητα σε ζάχαρη προκάλεσε αύξηση σε δύο μέλη των Proteobacteria, στα Sutterella και Bilophila. Η διατροφή υψηλής ζάχαρης προκάλεσε επίσης φλεγμονή του εντέρου και προκάλεσε μια αναδιαμόρφωση του άξονα του εγκεφάλου του εντέρου [382].

Στα ποντίκια, μια διατροφή υψηλής ζάχαρης (σακχαρόζη) αύξησε τα Clostridiales που ανήκουν στο φύλλο Firmicutes όπως παρατηρήθηκε επίσης και για την διατροφή υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά [383].

Η διατροφή υψηλής περιεκτικότητας σε ζάχαρη προκάλεσε επίσης μείωση της σειράς Bacteroidales που ανήκει στους Bacteroidetes. Το γένος Lactobacillales αυξήθηκε επίσης σημαντικά στη διατροφή υψηλής ζάχαρης.

Έτσι, συνολικά, η διατροφή υψηλής ζάχαρης άλλαξε περισσότερες βακτηριακές τάξεις και γένη ακόμα και από μια διατροφή υψηλή σε λίπος. Η αύξηση των Clostridiales και η μείωση των Bacteroidales στη διατροφή υψηλής περιεκτικότητας σε ζάχαρη σχετιζόταν με κακή γνωστική ευελιξία.

Η μελέτη των Di Luccia et al. [384] ανέφερε ότι μια διατροφή υψηλή σε φρουκτόζη προκάλεσε δείκτες μεταβολικού συνδρόμου, φλεγμονής και οξειδωτικού στρες σε αρουραίους, αλλά αυτοί μειώθηκαν σημαντικά όταν τα ζώα υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αντιβιοτικά ή δείγματα κοπράνων από αρουραίους ελέγχου που τρέφονται με την τυπική δίαιτα.

Δεδομένου ότι ο αριθμός των μελών από τα γένη Coprococcus και Ruminococcus αυξήθηκε σημαντικά από τη διατροφή υψηλή σε φρουκτόζη, αλλά μειώθηκε με αντιβιοτικά και μεταμόσχευση κοπράνων, τα αποτελέσματα υποδηλώνουν συσχέτιση μεταξύ της αφθονίας τους και του μεταβολικού συνδρόμου.

Η σχέση μεταξύ της διατροφής, του μικροβιώματος του εντέρου και της υγείας έχει αναπτυχθεί στο πλήθος των μελετών που δημοσιεύθηκαν τα τελευταία χρόνια. Οι μακροπρόθεσμες διατροφικές συνήθειες φαίνεται να έχουν την πιο βαθιά επίδραση στην ποιότητα του μικροβιώματος του εντέρου και ως εκ τούτου την αποτελεσματικότητά του στο ανθρώπινο σώμα.

Tα υγιεινά διατροφικά πρότυπα με επαρκή φρούτα και λαχανικά, εξασφαλίζουν την πλούσια πηγή διαιτητικών ινών, μαζί με τα υγιεινά λίπη (MUFA και PUFA) και μια τάση προς περισσότερες φυτικές πρωτεΐνες συμβάλουν στην προώθηση της ποικιλομορφίας και της λειτουργικότητας των μικροβίων του εντέρου, που θα επιτρέψουνστο εντερικό μικροβίωμα να εξυπηρετήσει αποτελεσματικά τον ξενιστή του.

Καθώς οι χώρες γίνονται όλο και πιο βιομηχανοποιημένες και το φάσμα των επιλογών επεκτείνεται, συμπεριλαμβανομένων των τροφίμων που διατίθενται για κατανάλωση, οι καταναλωτές τείνουν να τρώνε τροφές στην καθημερινότητα τους για την ικανοποίηση της γεύσης ή/και την ευκολία τους, με κόστος όμως στην θρεπτική αξία [1].

Επιπλέον, δεν ανταποκρίνονται όλοι αποτελεσματικά στις διατροφικές παρεμβάσεις που αποσκοπούν στη βελτίωση της υγείας.

Η συνέπεια αυτού ήταν μια ανησυχητική αύξηση των μη μεταδοτικών ασθενειών, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου και των ασθενειών που σχετίζονται με το μεταβολισμό.

Η κατανόηση του συγκεκριμένου ρόλου του μικροβιώματος του εντέρου στην ακολουθία διατροφής-υγείας επέτρεψε στους επιστήμονες και τους διατροφολόγους να κατανοήσουν περαιτέρω πώς η διατροφή επηρεάζει ειδικά την υγεία σε ατομικό επίπεδο και γιατί οι διατροφικές παρεμβάσεις δεν εξυπηρετούν πάντα όλους εξίσου.

Η τροποποίηση του μικροβιώματος του εντέρου μέσω της διατροφής, των προβιοτικών και των πρεβιοτικών μπορεί να προσφέρει βιώσιμες ευκαιρίες για την πρόληψη πολλών από αυτές τις ασθένειες που σχετίζονται με τη Δύση και τον Δυτικό Τρόπο Διατροφής.

Ιδιαίτερα στην περίπτωση των μεταβολικών ασθενειών για τις οποίες η ποιότητα και η ποσότητα των μικροβίων μπορεί να είναι μια ουσιαστική πτυχή, όπου πολλά παραδείγματα, μελέτες και μετά-αναλύσεις δείχνουν πώς το μικροβίωμα χρησιμοποιείται ήδη ως βιοδείκτης για να προβλέψουμε την ανταπόκριση σε συγκεκριμένα διαιτητικά συστατικά ή πρότυπα.

5. Βιβλιογραφία

  1.  Susan Mills, Catherine Stanton, Jonathan A. Lane, Graeme J. Smith, and R. Paul Ross, Precision Nutrition and the Microbiome, Part I: Current State of the Science, Nutrients. 2019 Apr; 11(4): 923. doi: 10.3390/nu11040923.
  2. Sender R., Fuchs S., Milo R. Are we really vastly outnumbered? Revisiting the ratio of bacterial to host cells in humans. Cell. 2016;164:337–340. doi: 10.1016/j.cell.2016.01.013.
  3. Bäckhed F., Ley R.E., Sonnenburg J.L., Peterson D.A., Gordon J.I. Host-bacterial mutualism in the human intestine. Science. 2005;307:1915–1920. doi: 10.1126/science.1104816.
  4. Oulas A., Pavloudi C., Polymenakou P., Pavlopoulos G.A., Papanikolaou N., Kotoulas G., Arvanitidis C., Iliopoulos I., Iliopoulos L. Metagenomics: Tools and insights for analyzing next-generation sequencing data derived from biodiversity studies. Bioinform. Biol. Insights. 2015;9:75–88. doi: 10.4137/BBI.S12462.
  5. Cani P.D. Human gut microbiome: Hopes, threats and promises. Gut. 2018;67:1716–1725. doi: 10.1136/gutjnl-2018-316723.
  6. Hold G.L., Smith M., Grange C., Watt E.R., El-Omar E.M., Mukhopadhya I. Role of the gut microbiota in inflammatory bowel disease pathogenesis: What have we learnt in the past 10 years? World J. Gastroenterol. 2014;20:1192–1210. doi: 10.3748/wjg.v20.i5.1192.
  7. Tilg H., Adolph T.E., Gerner R.R., Moschen A.R. The intestinal microbiota in colorectal cancer. Cancer Cell. 2018;33:954–964. doi: 10.1016/j.ccell.2018.03.004.
  8. Grochowska M., Wojnar M., Radkowski M. The gut microbiota in neuropsychiatric disorders. Acta Neurobiol. Exp. 2018;78:69–81. doi: 10.21307/ane-2018-008.
  9. Hansen T.H., Gøbel R.J., Hansen T., Pedersen O. The gut microbiome in cardio-metabolic health. Genome Med. 2015;7:33. doi: 10.1186/s13073-015-0157-z.
  10. Stagaman K., Cepon-Robins T.J., Liebert M.A., Gildner T.E., Urlacher S.S., Madimenos F.C., Guillemin K., Snodgrass J.J., Sugiyama L.S., Bohannan B.J.M. Market integration predicts human gut microbiome attributes across a gradient of economic development. mSystems. 2018;3:e00122-17. doi: 10.1128/mSystems.00122-17.
  11. Shukla S.K., Murali N.S., Brilliant M.H. Personalized medicine going precise: From genomics to microbiomics. Trends Mol. Med. 2015;21:461–462. doi: 10.1016/j.molmed. 2015.06.002.
  12. Petrosino J.F. The microbiome in precision medicine: The way forward. Genome Med. 2018;10:12. doi: 10.1186/s13073-018-0525-6.
  13. Bashiardes A., Godneva A., Elinav E., Segal E. Towards utilization of the human genome and microbiome for personalised nutrition. Curr. Opin. Biotechnol. 2018;51:57–63. doi: 10.1016/j.copbio.2017.11.013.
  14. Perez-Muñoz M.E., Arrieta M.C., Ramer-Tait A.E., Walter J. A critical assessment of the “sterile womb”and “in utero colonisation” hypotheses: Implications for research on the pioneer infant microbiome. Microbiome. 2017;5:48. doi: 10.1186/s40168-017-0268-4.
  15. Nylund L., Satokari R., Salminen S., de Vos W.M. Intestinal microbiota during early life—Impact on health and disease. Conference on ‘Diet, gut microbiology and human health’ Symposium 2: Changes in the microbiome in disease and lifecourse. Proc. Nutr. Soc. 2014;73:457–469. doi: 10.1017/S0029665114000627.
  16. Rodríguez J.M., Murphy K., Stanton C., Ross R.P., Kober O.I., Juge N., Avershina E., Rudi K., Narbad A., Jenmalm M.C., et al. The composition of the gut microbiota throughout life, with an emphasis on early life. Microb. Ecol. Health. 2015;26:75. doi: 10.3402/mehd.v26.26050.
  17. Hill C.J., Lynch D.B., Murphy K., Ulaszewska M., Jeffery I.B., O’Shea C.A., Watkins C., Dempsey E., Mattivi F., Tuohy K., et al. Evolution of gut microbiota composition from birth to 24 weeks in the INFANTMET Cohort. Microbiome. 2017;5:4. doi: 10.1186/s40168-016-0213-y.
  18. Yasmin F., Tun H.M., Konya T.B., Guttman D.S., Chari R.S., Field C.J., Becker A.B., Mandhane P.J., Turvey S.E., Subbarao P., et al. Cesarean section, formula feeding, and infant antibiotic exposure: Separate and combined impacts on gut microbial changes in later infancy. Front. Pediatr. 2017;5:200. doi: 10.3389/fped.2017.00200.
  19. Bäckhed F., Roswall J., Peng Y., Feng Q., Jia H., Kovatcheva-Datchary P., Li Y., Xia Y., Xie H., Zhong H., et al. Dynamics and stabilisation of the human gut microbiome during the first year of life. Cell Host Microbe. 2015;17:690–703. doi: 10.1016/j.chom.2015.04.004.
  20. Rutayisire E., Huang K., Liu Y., Tao F. The mode of delivery affects the diversity and colonisation pattern of the gut microbiota during the first year of infants’ life: A systematic review. BMC Gastroenterol. 2016;16:804. doi: 10.1186/s12876-016-0498-0.
  21. Azad M.B., Konya T., Persaud R.R., Guttman D.S., Chari R.S., Field C.J., Sears M.R., Mandhane P.J., Turvey S.E., Subbarao T., et al. Impact of maternal intrapartum antibiotics, method of birth and breastfeeding on gut microbiota during the first year of life: A prospective cohort study. BJOG. 2016;123:983–993. doi: 10.1111/1471-0528.13601.
  22. Nagpal R., Tsuji H., Takahashi T., Nomoto K., Kawashima K., Nagata S., Yamashiro Y. Ontogenesis of the gut microbiota composition in healthy, full-term, vaginally born and breast-fed infants over the first 3 years of life: A quantitative bird’s-eye view. Front. Microbiol. 2017;8:1388. doi: 10.3389/fmicb.2017.01388.
  23. Vallès Y., Artacho A., Pascual-García A., Ferrús M.L., Gosalbes M.J., Abellán J.J., Francino M.P. Microbial succession in the gut: Directional trends of taxonomic and functional change in a birth cohort of Spanish infants. PLoS Genet. 2014;10:1004406. doi: 10.1371/journal.pgen.1004406.
  24. Bergström A., Skov T.H., Bahl M.I., Roager H.M., Christensen L.B., Ejlerskov K.T., Mølgaard C., Michaelsen K.F., Licht T.R., Griffiths M.W., et al. Establishment of intestinal microbiota during early life: A longitudinal, explorative study of a large cohort of Danish infants. Appl. Environ. Microbiol. 2014;80:2889–2900. doi: 10.1128/AEM.00342-14.
  25. Yatsunenko T., Rey F.E., Manary M.J., Trehan I., Dominguez-Bello M.G., Conteras M., Magris M., Hidalgo G., Baldassano R.N., Anokhin A.P., et al. Human gut virome viewed across age and geography. Nature. 2012;486:222–227. doi: 10.1038/nature11053.
  26. Eckburg P.B., Bik E.M., Bernstein C.N., Purdom E., Dethlefsen L., Sargent M., Gill S.R., Nelson K.E., Relman D.A. Diversity of the human intestinal microbial flora. Science. 2005;308:1635–1638. doi: 10.1126/science.1110591.
  27. Hollister E.B., Riehle K., Luna R.A., Weidler E.M., Rubio-Gonzales M., Mistretta T.-A., Raza S., Doddapaneni H.V., Metcalf G.A., Muzny D.M., et al. Structure and function of the healthy pre-adolescent pediatric gut microbiome. Microbiome. 2015;3:36. doi: 10.1186/s40168-015-0101-x.
  28. Fouhy F., Watkins C., Hill C.J., O’Shea C.-A., Nagle B., Dempsey E.M., O’Toole P.W., Ross R.P., Ryan C.A., Stanton C. Microbiome Memory of perinatal factors that affect the gut microbiota four years after birth. Nat. Commun. 2019;10:1517. doi: 10.1038/s41467-019-09252-4.
  29. Tanaka M., Nakayama J. Development of the gut microbiota in infancy and its impact on health in later life. Allergol. Int. 2017;66:515–522. doi: 10.1016/j.alit.2017.07.010.
  30. Agans R., Rigsbee L., Kenche H., Michail S., Khamis H.J., Paliy O. Distal gut microbiota of adolescent children is different from that of adults. FEMS Microbiol. Ecol. 2011;77:404–412. doi: 10.1111/j.1574-6941.2011.01120.x.
  31. Falony G., Joossens M., Vieira-Silva S., Wang J., Darzi Y., Faust K., Kurilshikov A., Bonder M.J., Valles-Colomer M., Vandeputte D., et al. Population-level analysis of gut microbiome variation. Science. 2016;352:560–564. doi: 10.1126/science.aad3503.
  32. Li J., Jia H., Cai X., Zhong H., Feng Q., Sunagawa S., Arumugam M., Kultima J.R., Prifti E., Nielsen T., et al. An integrated catalog of reference genes in the human gut microbiome. Nat. Biotechnol. 2014;32:834–841. doi: 10.1038/nbt.2942.
  33. Arumugam M., Raes J., Pelletier E., Le Paslier D., Yamada T., Mende D.R., Fernandes G.R., Tap J., Bruls T., Batto J.-M., et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature. 2011;473:174–180. doi: 10.1038/nature09944.
  34. 33. Wu G.D., Chen J., Hoffmann C., Bittinger K., Chen Y.-Y., Keilbaugh S.A., Bewtra M., Knights D., Walters W.A., Knight R., et al. Linking Long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes. Science. 2011;334:105–108. doi: 10.1126/science.1208344. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  35. Gorvitovskaia A., Holmes S.P., Huse S.M. Interpreting Prevotella and Bacteriodes biomarkers of diet and lifestyle. Microbiome.2016;4:15.doi: 10.1186/s40168-016-0160-7.
  36. Faith J.J., Guruge J.L., Charbonneau M., Subramanian S., Seedorf H., Goodman A.L., Clemente J.C., Knight R., Heath A.C., Leibel R.L., et al. The long-term stability of the human gut microbiota. Science. 2013;341:1237439. doi: 10.1126/science.1237439.
  37. Claesson M.J., O’Sullivan O., Wang Q., Nikkilä J., Marchesi J.R., Smidt H., De Vos W.M., Ross R.P., O’Toole P.W., Ross R. Comparative analysis of pyrosequencing and a phylogenetic microarray for exploring microbial community structures in the human distal intestine. PLoS ONE. 2009;4:e6669. doi: 10.1371/journal.pone.0006669.
  38. Lozupone C.A., Stombaugh J.I., Gordon J.I., Jansson J.K., Knight R. Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota. Nature. 2012;489:220–230. doi: 10.1038/nature11550.
  39. Forster S.C., Kumar N., Anonye B.O., Almeida A., Viciani E., Stares M.D., Dunn M., Mkandawire T.T., Zhu A., Shao Y., et al. A human gut bacterial genome and culture collection for improved metagenomic analyses. Nat. Biotechnol. 2019;37:186–192. doi: 10.1038/s41587-018-0009-7.
  40. Nishijima S., Suda W., Oshima K., Kim S.-W., Hirose Y., Morita H., Hattori M. The gut microbiome of healthy Japanese and its microbial and functional uniqueness. DNA Res. 2016;23:125–133. doi: 10.1093/dnares/dsw002.
  41. Liao M., Xie Y., Mao Y., Lu Z., Tan A., Wu C., Zhang Z., Chen Y., Li T., Ye Y., et al. Comparative analysis of faecal microbiota in Chinese isolated Yap population, minority Zhuang and rural Han by 16sRNA sequencing. Sci. Rep. 2018;8:1142. doi: 10.1038/s41598-017-17851-8
  42. Tandon D., Haque M.M., Saravanan R., Shaikh S., Sriram P., Dubey A.K., Mande S.S. A snapshot of gut microbiota of an adult urban population from Western region of India. PLoS ONE. 2018;13:e0195643. doi: 10.1371/journal.pone.0195643.
  43. Girard C., Tromas N., Amyot M., Shapiro B.J. Gut microbiome of the Canadian Arctic Inuit. mSphere. 2017;2:e00297-16. doi: 10.1128/mSphere.00297-16.
  44. Iizumi T., Battaglia T., Ruiz V., Perez Perez G.I. Gut microbiome and antibiotics. Arch. Med. Res. 2017;48:727–734. doi: 10.1016/j.arcmed.2017.11.004.
  45. Francino M.P. Antibiotics and the human gut microbiome: Dysbioses and accumulation of resistances. Front. Microbiol. 2016;6:655. doi: 10.3389/fmicb.015.01543.
  46. Le Bastard Q., Al-Ghalith G.A., Grégoire M., Chapelet G., Javaudin F., Dailly E., Batard E., Knights D., Montassier E. Systematic review: Human gut dysbiosis induced by non-antibiotic prescription medications. Aliment. Pharmacol. Ther. 2018;47:332–345. doi: 10.1111/apt.14451.
  47. Howard B.M., Kornblith L.Z., Christie S.A., Conroy A.S., Nelson M.F., Campion E.M., Callcut R.A., Calfee C.S., LaMere B.J., Fadrosh D.W., et al. Characterizing the gut microbiome in trauma: Significant changes in microbial diversity occur early after severe injury. Trauma Surg. Acute Care Open. 2017;2:e000108. doi: 10.1136/tsaco-2017-000108.
  48. McDonald D., Ackermann G., Khailova L., Baird C., Heyland D., Kozar R., Lemieux M., Derenski K., King J., Vis-Kampen C., et al. Extreme dysbiosis of the microbiome in critical illness. mSphere. 2016;1:e00199-16. doi: 10.1128/mSphere.00199-16.
  49. Koren O., Goodrich J.K., Cullender T.C., Spor A., Laitinen K., Bäckhed H.K., González A., Werner J.J., Angenent L.T., Knight R., et al. Host Remodeling of the gut microbiome and metabolic changes during pregnancy. Cell. 2012;150:470–480. doi: 10.1016/j.cell.2012.07.008.
  50. Heiman M.L., Greenway F.L. A healthy gastrointestinal microbiome is dependent on dietary diversity. Mol. Metab. 2016;5:317–320. doi: 10.1016/j.molmet.2016.02.005.
  51. Lovat L.B., Lovat L. Age related changes in gut physiology and nutritional status. Gut. 1996;38:306–309. doi: 10.1136/gut.38.3.306.
  52. Vemuri R., Gundamaraju R., Shastri M.D., Dhar Shukla S., Kalpurath K., Ball M., Tristram S., Shankar E.M., Ahuja K., Eri R. Gut microbial changes, interactions, and their implications on human lifecycle: An ageing perspective. Biomed. Res. Int. 2018:4178607. doi: 10.1155/2018/4178607.
  53. Biagi E., Rampelli S., Turroni S., Quercia S., Candela M., Brigidi P. The gut microbiota of centenarians: Signatures of longevity in the gut microbiota profile. Mech. Ageing Dev. 2017;165:180–184. doi: 10.1016/j.mad.2016.12.013.
  54. Claesson M.J., Cusack S., O’Sullivan O., Greene-Diniz R., de Weerd H., Flannery E., Marchesi J.R., Falush D., Dinan T., Fitzgerald G., et al. Composition, variability, and temporal stability of the intestinal microbiota of the elderly. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011;108:4586–4591. doi: 10.1073/pnas.1000097107.
  55. Mariat D., Firmesse O., Levenez F., Guimarăes V., Sokol H., Doré J., Corthier G., Furet J.-P. The Firmicutes/Bacteroidetes ratio of the human microbiota changes with age. BMC Microbiol. 2009;9:123. doi: 10.1186/1471-2180-9-123.
  56. Claesson M.J., Jeffery I.B., Conde S., Power S.E., O’Connor E.M., Cusack S., Harris H.M.B., Coakley M., Lakshminarayanan B., O’Sullivan O., et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature. 2012;488:178–184. doi: 10.1038/nature11319. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  57. 56. Jackson M.A., Jeffery I.B., Beaumont M., Bell J.T., Clark A.G., Ley R.E., O’Toole P.W., Spector T.D., Steves C.J., Jackson M. Signatures of early frailty in the gut microbiota. Genome Med. 2016;8:8. doi: 10.1186/s13073-016-0262-7.
  58. Ferreira-Halder C.V., Faria A.V.D.S., Andrade S.S. Action and function of Faecalibacterium prausnitzii in health and disease. Best Pract. Clin. Gastroenterol. 2017;31:643–648. doi: 10.1016/j.bpg.2017.09.011.
  59. Gardiner B.J., Tai A.Y., Kotsanas D., Francis M.J., Roberts S.A., Ballard S.A., Junckerstorff R.K., Korman T.M. Clinical and microbiological characteristics of Eggerthella lenta bacteremia. J. Clin. Microbiol. 2015;53:626–635. doi: 10.1128/JCM.02926-14.
  60. Haran J.P., Bucci V., Dutta P., Ward D., McCormick B. The nursing home elder microbiome stability and associations with age, frailty, nutrition and physical location. J. Med. Microbiol. 2018;67:40–51. doi: 10.1099/jmm.0.000640.
  61. Biagi E., Nylund L., Candela M., Ostan R., Bucci L., Pini E., Nikkïla J., Monti D., Satokari R., Franceschi C., et al. Through ageing, and beyond: Gut microbiota and inflammatory status in seniors and centenarians. PLoS ONE. 2010;5:e10667. doi: 10.1371/annotation/df45912f-d15c-44ab-8312-e7ec0607604d.
  62. Rampelli S., Candela M., Turroni S., Biagi E., Collino S., Franceschi C., O’Toole P.W., Brigidi P. Functional metagenomic profiling of intestinal microbiome in extreme ageing. Aging. 2013;5:902–912. doi: 10.18632/aging.100623.
  63. Biagi E., Franceschi C., Rampelli S., Severgnini M., Ostan R., Turroni S., Consolandi C., Quercia S., Scurti M., Monti D., et al. Gut microbiota and extreme longevity. Curr. Biol. 2016;26:1480–1485. doi: 10.1016/j.cub.2016.04.016.
  64. Yu X., Wu X., Qiu L., Wang D., Gan M., Chen X., Wei H., Xu F. Analysis of the intestinal microbial community structure of healthy and long-living elderly residents in Goatian Village of Liuyang City. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2015;99:9085–9095. doi: 10.1007/s00253-015-6888-3.
  65. Bian G., Gloor G.B., Gong A., Jia C., Zhang W., Hu J., Zhang H., Zhang Y., Zhou Z., Zhang J., et al. The gut microbiota of healthy aged Chinese is similar to that of the healthy young. mSphere. 2017;2:e00327-17. doi: 10.1128/mSphere.00327-17.
  66. Dinan T.G., Cryan J.F. The microbiome-gut-brain axis in health and disease. Gastroenterol. Clin. N. Am. 2017;46:77–89. doi: 10.1016/j.gtc.2016.09.007.
  67. Martin C.R., Osadchiy V., Kalani A., Mayer E.A. The brain-gut-microbiome axis. Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2018;6:133–148. doi: 10.1016/j.jcmgh.2018.04.003.
  68. El Kaoutari A., Armougom F., Gordon J.I., Raoult D., Henrissat B. The abundance and variety of carbohydrate-active enzymes in the human gut microbiota. Nat. Rev. Microbiol. 2013;11:497–504. doi: 10.1038/nrmicro3050.
  69. Cantarel B.L., Lombard V., Henrissat B. Complex Carbohydrate utilization by the healthy human microbiome. PLoS ONE. 2012;7:e28742. doi: 10.1371/journal.pone.0028742.
  70. Koropatkin N.M., Cameron E.A., Martens E.C. How glycan metabolism shapes the human gut microbiota. Nat. Rev. Microbiol. 2012;10:323–335. doi: 10.1038/nrmicro2746.
  71. Sonnenburg E.D., Sonnenburg J.L. Starving our microbial self: The deleterious consequences of a diet deficient in microbiota-accessible carbohydrates. Cell Metab. 2014;20:779–786. doi: 10.1016/j.cmet.2014.07.003.
  72. Ndeh D., Rogowski A., Cartmell A., Luis A.S., Baslé A., Gray J., Venditto I., Briggs J., Zhang X., Labourel A., et al. Complex pectin metabolism by gut bacteria reveals novel catalytic functions. Nature. 2017;544:65–70. doi: 10.1038/nature21725.
  73. Arboleya S., Bottacini F., O’Connell-Motherway M., Ryan C.A., Ross R.P., Van Sinderen D., Stanton C. Gene-trait matching across the Bifidobacterium longum pan-genome reveals considerable diversity in carbohydrate catabolism among human infant strains. BMC Genom. 2018;19:33. doi: 10.1186/s12864-017-4388-9.
  74. Bhattacharya T., Ghosh T.S., Mande S.S. Global profiling of carbohydrate active enzymes in human gut microbiome. PLoS ONE. 2015;10:0142038. doi: 10.1371/journal.pone. 0142038.
  75. Macfarlane G.T., Gibson G.R. Carbohydrate fermentation, energy transduction and gas metabolism in the human large intestine. In: Mackie R.I., White B.A., editors. Gastrointestinal Microbiology. Volume 1. Chapman and Hall; London, UK: 1997. pp. 269–318.
  76. Thursby E., Juge N. Introduction to the human gut microbiota. Biochem. J. 2017;474:1823–1836. doi: 10.1042/BCJ20160510.
  77. Kasubuchi M., Hasegawa S., Hiramatsu T., Ichimura A., Kimura I. Dietary gut microbial metabolites, short-chain fatty acids, and host metabolic regulation. Nutrients. 2015;7:2839–2849. doi: 10.3390/nu7042839.
  78. Lin L., Zhang J. Role of intestinal microbiota and metabolites on gut homeostasis and human diseases. BMC Immunol. 2017;18:837. doi: 10.1186/s12865-016-0187-3.
  79. Louis P., Flint H.J. Formation of propionate and butyrate by the human colonic microbiota. Environ. Microbiol. 2017;19:29–41. doi: 10.1111/1462-2920.13589.
  80. Roediger W.E. Role of anaerobic bacteria in the metabolic welfare of the colonic mucosa in man. Gut. 1980;21:793–798. doi: 10.1136/gut.21.9.793.
  81. Stilling R.M., Van De Wouw M., Clarke G., Stanton C., Dinan T.G., Cryan J.F. The neuropharmacology of butyrate: The bread and butter of the microbiota-gut-brain axis? Neurochem. Int. 2016;99:110–132. doi: 10.1016/j.neuint.2016.06.011.
  82. Bultman S.J. Molecular pathways: Gene environment interactions regulating dietary fibre induction of proliferarion and apoptosis via butyrate for cancer prevention. Clin. Cancer Res. 2014;20:799–803. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-2483.
  83. Wei W., Sun W., Yu S., Yang Y., Ai L. Butyrate production from high-fibre diet protects against lymphoma tumor. Leuk. Lymphoma. 2016;57:2401–2408. doi: 10.3109/10428194.2016.1144879.
  84. Donohoe D.R., Holley D., Collins L.B., Montgomery S.A., Whitmore A.C., Hillhouse A., Curry K.P., Renner S.W., Greenwalt A., Ryan E.P., et al. A gnotobiotic mouse model demonstrates that dietary fiber protects against colorectal tumorigenesis in a microbiota- and butyrate–dependent manner. Cancer Discov. 2014;4:1387–1397. doi: 10.1158/2159-8290.CD-14-0501.
  85. Zimmerman M.A., Singh N., Martin P.M., Thangaraju M., Ganapathy V., Waller J.L., Shi H., Robertson K.D., Munn D.H., Liu K. Butyrate suppresses colonic inflammation through HDAC1-dependent Fas upregulation and Fas-mediated apoptosis of T cells. Am. J. Physiol. Liver Physiol. 2012;302:G1405–G1415. doi: 10.1152/ajpgi.00543.2011.
  86. Peng L., Li Z.-R., Green R.S., Holzman I.R., Lin J. Butyrate enhances the intestinal barrier by facilitating tight junction assembly via activation of AMP-activated protein kinase in Caco-2 cell monolayers. J. Nutr. 2009;139:1619–1625. doi: 10.3945/jn.109.104638.
  87. Morrison D.J., Preston T. Formation of short chain fatty acids by the gut microbiota and their impact on human metabolism. Gut Microbes. 2016;7:189–200. doi: 10.1080/19490976.2015.1134082.
  88. Wang P.-Y., Wang X., Liu Y.-C., Wang H.-B., Wan Y.-L. Butyrate enhances intestinal epithelial barrier function via up-regulation of tight junction protein Claudin-1 transcription. Am. J. Dig. Dis. 2012;57:3126–3135.
  89. De Vadder F., Kovatcheva-Datchary P., Goncalves D., Vinera J., Zitoun C., Duchampt A., Bäckhed F., Mithieux G. Microbiota-generated metabolites promote metabolic benefits via gut-brain neural circuits. Cell. 2014;156:84–96. doi: 10.1016/j.cell.2013.12.016.
  90. Bindels L.B., Porporato P.E., Dewulf E.M., Verrax J., Neyrinck A.M., Martin J.C., Scott K.P., Calderon P.B., Feron O., Muccioli G.G., et al. Gut microbiota-derived propionate reduces cancer cell proliferation in the liver. Br. J. Cancer. 2012;107:1337–1344. doi: 10.1038/bjc.2012.409.
  91. Corrêa-Oliveira R., Fachi J.L., Vieira A., Sato F.T., Vinolo M.A.R. Regulation of immune cell function by short-chain fatty acids. Clin. Transl. Immunol. 2016;5:e73. doi: 10.1038/cti.2016.17.
  92. Wu W., Sun M., Chen F., Yao S., Liu Z., Cong Y. Microbiota metabolite short chain fatty acid acetate promotes intestinal IgA response to microbiota which is mediated by GPR43. Mucosal Immunol. 2017;10:946–956. doi: 10.1038/mi.2016.114.
  93. Gutzeit C., Magri G., Cerutti A. Intestinal IgA production and its role in host-microbe interaction. Immunol. Rev. 2014;260:76–85. doi: 10.1111/imr.12189.
  94. Chambers E.S., Viardot A., Psichas A., Morrison D.J., Murphy K.G., Zac-Varghese S.E., MacDougall K., Preston T., Tedford C., Finlayson G.S., et al. Effects of targeted delivery of propionate to the human colon on appetite regulation, body weight maintenance and adiposity in overweight adults. Gut. 2015;64:1744–1754. doi: 10.1136/gutjnl-2014-307913.
  95. Miyamoto J., Watanabe K., Taira S., Kasubuchi M., Li X., Irie J., Itoh H., Kimura I. Barley β-glucan improves metabolic condition via short-chain fatty acids produced by gut microbial fermentation in high fat diet fed mice. PLoS ONE. 2018;13:e0196579. doi: 10.1371/journal.pone.0196579.
  96. Samuel B.S., Shaito A., Motoike T., Rey F.E., Bäckhed F., Manchester J.K., Hammer R.E., Williams S.C., Crowley J., Yanagisawa M., et al. Effects of the gut microbiota on host adiposity are modulated by the short-chain fatty-acid binding G protein-coupled receptor, Gpr41. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008;105:16767–16772. doi: 10.1073/pnas.0808567 105.
  97. Tolhurst G., Heffron H., Lam Y.S., Parker H.E., Habib A.M., Diakogiannaki E., Cameron J., Grosse J., Reimann F., Gribble F.M. Short-Chain fatty acids stimulate glucagon-like peptide-1 secretion via the G-protein–coupled receptor FFAR2. Diabetes. 2012;61:364–371. doi: 10.2337/db11-1019.
  98. Perry R.J., Peng L., Barry N.A., Cline G.W., Zhang D., Cardone R.L., Petersen K.F., Kibbey R.G., Goodman A.L., Shulman G.I. Acetate mediates a microbiome-brain-β-cell axis to promote metabolic syndrome. Nature. 2016;534:213–217. doi: 10.1038/nature18309.]
  99. LeBlanc J.G., Milani C., de Giori G.S., Sesma F., van Sinderen D., Ventura M. Bacteria as vitamin suppliers to their host: A gut bacteria perspective. Curr. Opin. Biotechnol. 2013;24:160–168. doi: 10.1016/j.copbio.2012.08.005.
  100. Gérard P. Metabolism of cholesterol and bile acids by the gut microbiota. Pathogens. 2014;3:14–24. doi: 10.3390/pathogens3010014.
  101. Hylemon P.B., Zhou H., Pandak W.M., Ren S., Gil G., Dent P. Bile acids as regulatory molecules. J. Lipid Res. 2009;50:1509–1520. doi: 10.1194/jlr.R900007-JLR200.
  102. Joyce S.A., Mac Sharry J., Casey P.G., Kinsella M., Murphy E.F., Shanahan F., Hill C., Gahan C.G.M. Regulation of host weight gain and lipid metabolism by bacterial bile acid modification in the gut. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014;111:7421–7426. doi: 10.1073/pnas.1323599111.
  103. Sayin S.I., Wahlström A., Felin J., Jäntti S., Marschall H.U., Bamberg K., Angelin B., Hyötylainen T., Orešič M., Bäckhed F. Gut microbiota regulates bile acid metabolism by reducing the levels of tauro-beta-muricholic acid, a naturally occurring FXR antagonist. Cell Metab. 2013;17:225–235. doi: 10.1016/j.cmet.2013.01.003.
  104. Forsythe P., Sudo N., Dinan T., Taylor V.H., Bienenstock J. Mood and gut feelings. Brain Behav. Immun. 2010;24:9–16. doi: 10.1016/j.bbi.2009.05.058.
  105. Avoli M., Krnjević K. The long and winding road to gamma-amino-butyric acid as neurotransmitter. Can. J. Neurol. Sci. 2016;43:219–226. doi: 10.1017/cjn.2015.333.
  106. Cryan J.F., Kaupmann K. Don’t worry ‘B’ happy!: A role for GABA(B) receptors in anxiety and depression. Trends Pharmacol. Sci. 2005;26:36–43. doi: 10.1016/j.tips.2004.11.004.
  107. Barrett E., Ross R.P., O’ Toole P.W., Fitzgerald G.F., Stanton C. γ-Aminobutyric acid production by culturable bacteria form the human intestine. J. Appl. Microbiol. 2012;113:411–417. doi: 10.1111/j.1365-2672.2012.05344.x.
  108. Strandwitz P., Kim K.-H., Stewart E., Clardy J., Lewis K. GABA Modulating Bacteria in the Human Gut Microbiome. Research Innovation and Scholarship Expo. Cabot Center; Boston, MA, USA: 2014. p. 02115. Abstract 417 at RISE 2014.
  109. Strandwitz P., Kim K.H., Terekhova D., Liu J.L., Sharma A., Levering J., McDonald D., Dietrich D., Ramadhar T.R., Lekbua A., et al. GABA-modulating bacteria of the human gut microbiota. Nat. Microbiol. 2019;4:396–403. doi: 10.1038/s41564-018-0307-3.
  110. Cotter P.D., Gahan C.G.M., Hill C. A glutamate decarboxylase system protects Listeria monocytogenes in gastric fluid. Mol. Microbiol. 2001;40:465–475. doi: 10.1046/j.1365-2958.2001.02398.x.
  111. Ueno H. Enzymatic and structural aspects on glutamate decarboxylase. J. Mol. Catal. B Enzym. 2000;10:67–79. doi: 10.1016/S1381-1177(00)00114-4.
  112. Pokusaeva K., Johnson C., Luk B., Uribe G., Fu Y., Oezguen N., Matsunami R.K., Lugo M., Major A., Mori-Akiyama Y., et al. GABA-producing Bifidobacterium dentium modulates visceral sensitivity in the intestine. Neurogastroenterol. Motil. 2017;29:e12904. doi: 10.1111/nmo.12904.
  113. 1Ko C.Y., Lin H.-T.V., Tsai G.T. Gamma-amino butyric acid production in black soybean milk by Lactobacillus brevis FPA 3709 and the antidepressant effect of the fermented product on a forced swimming rat model. Process Biochem. 2013;48:559–568. doi: 10.1016/j.procbio.2013.02.021.
  114. Yano J.M., Yu K., Donaldson G.P., Shastri G.G., Ann P., Ma L., Nagler C.R., Ismagilov R.F., Mazmanian S.K., Hsiao E.Y. Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis. Cell. 2015;163:258. doi: 10.1016/j.cell.2015.09.017.
  115. Dinan T.G., Stanton C., Cryan J.F. Psychobiotics: A novel class of psychotropic. Biol. Psychiatry. 2013;74:720–726. doi: 10.1016/j.biopsych.2013.05.001.
  116. Artigas F. Future directions for serotonin and antidepressants. ACS Chem. Neurosci. 2013;4:5–8. doi: 10.1021/cn3001125.
  117. Wikoff W.R., Anfora A.T., Liu J., Schultz P.G., Lesley S.A., Peters E.C., Siuzdak G. Metabolomics analysis reveals large effects of gut microflora on mammalian blood metabolites. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009;106:3698–3703. doi: 10.1073/pnas.0812874106.
  118. Agus A., Planchais J., Sokol H. Gut microbiota regulation of tryptophan metabolism in health and disease. Cell Host Microbe. 2018;23:716–724. doi: 10.1016/j.chom.2018.05.003.
  119. Mawe G.M., Hoffman J.M. Serotonin signalling in the gut—functions, dysfunctions and therapeutic targets. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2013;10:564. doi: 10.1038/nrgastro.2013.177.
  120. De Vadder F., Grasset E., Mannerås Holm L., Karsenty G., Macpherson A.J., Olofsson L.E., Bäckhed F. Gut microbiota regulates maturation of the adult enteric nervous system via enteric serotonin networks. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2018;115:6458–6463. doi: 10.1073/pnas.1720017115.
  121. Morris G., Berk M., Carvalho A., Caso J.R., Sanz Y., Walder K., Maes M. The role of microbial metabolites including tryptophan catabolites and short chain fatty acids in the pathophysiology of immune-inflammatory and neuroimmune disease. Mol. Neurobiol. 2017;54:4432–4451. doi: 10.1007/s12035-016-0004-2.
  122. Gutiérrez-Vázquez C., Quintana F.J. Regulation of the immune response by the aryl hydrocarbon receptor. Immunity. 2018;48:19–33. doi: 10.1016/j.immuni.2017.12.012.
  123. Esser C., Rannug A. The aryl hydrocarbon receptor in barrier organ physiology, immunology, and toxicology. Pharmacol. Rev. 2015;67:259–279. doi: 10.1124/pr.114.009001.
  124. Lamas B., Richard M.L., Leducq V., Pham H.P., Michel M.L., Da Costa G., Bridonneau C., Jegou S., Hoffmann T.W., Natividad J.M., et al. CARD9 impacts colitis by altering gut microbiota metabolism of tryptophan into aryl hydrocarbon receptor ligands. Nat. Med. 2016;22:598–605. doi: 10.1038/nm.4102.
  125. Wlodarska M., Luo C., Kolde R., D’Hennezel E., Annand J.W., Heim C.E., Krastel P., Schmitt E.K., Omar A.S., Creasey E.A., et al. Indoleacrylic acid produced by commensal Peptostreptococcus species suppresses inflammation. Cell Host Microbe. 2017;22:25–37.e6. doi: 10.1016/j.chom.2017.06.007.
  126. Bansal T., Alaniz R.C., Wood T.K., Jayaraman A. The bacterial signal indole increases epithelial-cell tight-junction resistance and attenuates indicators of inflammation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010;107:228–233. doi: 10.1073/pnas.0906112107.
  127. Shimada Y., Kinoshita M., Harada K., Mizutani M., Masahata K., Kayama H., Takeda K. Commensal Bacteria-dependent indole production enhances epithelial barrier function in the colon. PLoS ONE. 2013;8:e80604. doi: 10.1371/journal.pone.0080604.
  128. Lawley T.D., Walker A.W. Intestinal colonisation resistance. Immunology. 2012;138:1–11. doi: 10.1111/j.1365-2567.2012.03616.x.
  129. Rolhion N., Chassaing B. When pathogenic bacteria meet the intestinal microbiota. Philos. Trans. Soc. B Biol. Sci. 2016;371:20150504. doi: 10.1098/rstb.2015.0504.
  130. Freter R., Brickner H., Botney M., Cleven D., Aranki A. Mechanisms that control bacterial populations in continuous-flow culture models of mouse large intestinal flora. Infect. Immun. 1983;39:676–685.
  131. Wilson K.H., Perini F. Role of competition for nutrients in suppression of Clostridium difficile by the colonic microflora. Infect. Immun. 1988;56:2610–2614.
  132. Yu Z.T., Chen C., Kling D.E., Liu B., McCoy J., Merighi M., Heidtman M., Newburg D.S. The principal fucosylated oligosaccharides of human milk exhibit prebiotic properties on cultured infant microbiota. Glycobiology. 2013;23:169–177. doi: 10.1093/glycob/cws138.
  133. Kelly C.J., Zheng L., Campbell E.L., Saeedi B., Scholz C.C., Bayless A.J., Wilson K.E., Glover L.E., Kominsky D.J., Magnuson A., et al. Crosstalk between microbiota-derived short-chain fatty acids and intestinal epithelial HIF augments tissue barrier function. Cell Host Microbe. 2015;17:662–671. doi: 10.1016/j.chom.2015.03.005.
  134. Rivera-Chávez F., Zhang L.F., Faber F., Lopez C.A., Byndloss M.X., Olsan E.E., Xu G., Velazquez E.M., Lebrilla C.B., Winter S.E., et al. Depletion of butyrate-producing Clostridia from the gut microbiota drives an aerobic luminal expansion of Salmonella. Cell Host Microbe. 2016;19:443–454. doi: 10.1016/j.chom.2016.03.004.
  135. Gantois I., Ducatelle R., Pasmans F., Haesebrouck F., Hautefort I., Thompson A., Hinton J.C., Van Immerseel F. Butyrate specifically down-regulates Salmonella pathogenicity island 1 gene expression. Appl. Environ. Microbiol. 2006;72:946–949. doi: 10.1128/AEM.72.1.946-949.2006.
  136. Lee S.M., Donaldson G.P., Mikulski Z., Boyajian S., Ley K., Mazmanian S.K. Bacterial colonisation factors control specificity and stability of the gut microbiota. Nature. 2013;501:426–429. doi: 10.1038/nature12447.
  137. Chassaing B., Cascales E. Antibacterial Weapons: Targeted destruction in the microbiota. Trends Microbiol. 2018;26:329–338. doi: 10.1016/j.tim.2018.01.006.
  138. Dicks L.M.T., Dreyer L., Smith C., Van Staden A.D. A Review: The fate of bacteriocins in the human gastro-intestinal tract: Do they cross the gut–blood barrier? Front. Microbiol. 2018;9:2297. doi: 10.3389/fmicb.2018.02297.
  139. Alvarez-Sieiro P., Montalbán-López M., Mu D., Kuipers O.P. Bacteriocins of lactic acid bacteria: Extending the family. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2016;100:2939–2951. doi: 10.1007/s00253-016-7343-9.
  140. Walsh C.J., Guinane C.M., Hill C., Ross R.P., O’Toole P.W., Cotter P.D., Ross R. In silico identification of bacteriocin gene clusters in the gastrointestinal tract, based on the Human Microbiome Project’s reference genome database. BMC Microbiol. 2015;15:183. doi: 10.1186/s12866-015-0515-4.
  141. Rea M.C., Sit C.S., Clayton E., O’Connor P.M., Whittal R.M., Zheng J., Vederas J.C., Ross R.P., Hill C., Ross R. Thuricin CD, a posttranslationally modified bacteriocin with a narrow spectrum of activity against Clostridium difficile. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010;107:9352–9357. doi: 10.1073/pnas.0913554107.
  142. Rea M.C., Dobson A., O’Sullivan O., Crispie F., Fouhy F., Cotter P.D., Shanahan F., Kiely B., Hill C., Ross R.P. Effect of broad- and narrow spectrum antimicrobials on Clostridium difficile and microbial diversity in a model of the distal colon. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011;108:4639–4644. doi: 10.1073/pnas.1001224107.
  143. Kommineni S., Bretl D.J., Lam V., Chakraborty R., Hayward M., Simpson P., Cao Y., Bousounis P., Kristich C.J., Salzman N.H. Bacteriocin production augments niche competition by enterococci in the mammalian GI tract. Nature. 2015;526:719–722. doi: 10.1038/nature15524.
  144. Umu Ö.C.O., Bäuerl C., Oostindjer M., Pope P.B., Hernández P.E., Pérez-Martínez G., Diep D.B. The potential of Class II bacteriocins to modify gut microbiota to improve host health. PLoS ONE. 2016;11:0164036. doi: 10.1371/journal.pone.0164036.
  145. Buffie C.G., Bucci V., Stein R.R., McKenney P.T., Ling L., Gobourne A., No D., Liu H., Kinnebrew M., Viale A., et al. Precision microbiome reconstitution restores bile acid mediated resistance to Clostridium difficile. Nature. 2015;517:205–208. doi: 10.1038/nature13828.
  146. Shi N., Li N., Duan X., Niu H. Interaction between the gut microbiome and mucosal immune system. Mil. Med. 2017;4:59. doi: 10.1186/s40779-017-0122-9.
  147. Gao J., Xu K., Liu H., Liu G., Bai M., Peng C., Li T., Yin Y. Impact of the gut microbiota on intestinal immunity mediated by tryptophan metabolism. Front. Microbiol. 2018;8:13. doi: 10.3389/fcimb.2018.00013.
  148. Clavel T., Lagkouvardos I., Gomes-Neto J.C., Ramer-Tait A.E. Deciphering interactions between the gut microbiota and the immune system via microbial cultivation and minimal microbiomes. Immunol. Rev. 2017;279:8–22. doi: 10.1111/imr.12578.
  149. Mazmanian S.K., Liu C.H., Tzianabos A.O., Kasper D.L. An immunomodulatory molecule of symbiotic bacteria directs maturation of the host immune system. Cell. 2005;122:107–118. doi: 10.1016/j.cell.2005.05.007.
  150. Bjerke G.A., Wilson R., Storro O., Oyen T., Johnsen R., Rudi K. Mother-to-child transmission of and multiple-strain colonisation by Bacteroides fragilis in a cohort of mothers and their children. Appl. Environ. Microbiol. 2011;77:8318–8324. doi: 10.1128/AEM.05293-11.
  151. Quévrain E., Maubert M.A., Michon C., Chain F., Marquant R., Talihades J., Miquel S., Carlier L., Bermudez-Humarán L.G., Pigneur B., et al. Identification of an anti-inflammatory protein from Faecalibacterium prausnitzii, a commensal bacterium deficient in Crohn’s disease. Gut. 2016;65:415–425. doi: 10.1136/gutjnl-2014-307649.
  152. Rios D., Wood M.B., Li J., Chassaing B., Gewirtz A.T., Williams I.R. Antigen sampling by intestinal M cells is the principal pathway initiating mucosal IgA production to commensal enteric bacteria. Mucosal Immunol. 2016;9:907–916. doi: 10.1038/mi.2015.121.
  153. Vaishnava S., Behrendt C.L., Ismail A.S., Eckmann L., Hooper L.V. Paneth cells directly sense gut commensals and maintain homeostasis at the intestinal host-microbe interface. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008;105:20858–20863. doi: 10.1073/pnas.0808723105.
  154. Gaboriau-Routhiau V., Rakotobe S., Lécuyer E., Mulder I., Lan A., Bridonneau C., Rochet V., Pisi A., De Paepe M., Brandi G., et al. The key role of segmented filamentous bacteria in the coordinated maturation of gut helper T cell responses. Immunity. 2009;31:677–689. doi: 10.1016/j.immuni.2009.08.020.
  155. Karlsson J., Pütsep K., Chu H., Kays R.J., Bevins C.L., Andersson M. Regional variations in Paneth cell antimicrobial peptide expression along the mouse intestinal tract. BMC Immunol. 2008;9:37. doi: 10.1186/1471-2172-9-37.
  156. Pollard M., Sharon N. Responses of the Peyer’s patches in germ-free mice to antigenic stimulation. Infect. Immun. 1970;2:96–100.
  157. Donaldson G.P., Lee S.M., Mazmanian S.K. Gut biogeography of the bacterial microbiota. Nat. Rev. Microbiol. 2016;14:20–32. doi: 10.1038/nrmicro3552.
  158. Kim Y.S., Ho S.B. Intestinal goblet cells and mucins in health and disease: Recent insights and progress. Curr. Gastroenterol. Rep. 2010;12:319–330. doi: 10.1007/s11894-010-0131-2.
  159. Petersson J., Schreiber O., Velcich A., Roos S., Holm L., Phillipson M., Hansson G.C., Gendler S.J., Lundberg J.O. Importance and regulation of the colonic mucus barrier in a mouse model of colitis. Am. J. Physiol. Liver Physiol. 2011;300:G327–G333. doi: 10.1152/ajpgi.00422.2010.
  160. Wlodarska M., Willing B., Keeney K.M., Menendez A., Bergstrom K.S., Gill N., Russell S.L., Vallance B.A., Finlay B.B. Antibiotic treatment alters the colonic mucus layer and predisposes the host to exacerbated Citrobacter rodentium-induced colitis. Infect. Immun. 2011;79:1536–1545. doi: 10.1128/IAI.01104-10.
  161. Wrzosek L., Miquel S., Noordine M.-L., Bouet S., Chevalier-Curt M.J., Robert V., Philippe C., Bridonneau C., Cherbuy C., Robbe-Masselot C., et al. Bacteroides thetaiotaomicron and Faecalibacterium prausnitzii influence the production of mucus glycans and the development of goblet cells in the colonic epithelium of a gnotobiotic model rodent. BMC Biol. 2013;11:61. doi: 10.1186/1741-7007-11-61.
  162. Graziani F., Pujol A., Nicoletti C., Dou S., Maresca M., Giardina T., Fons M., Perrier J. Ruminococcus gnavus E1 modulates mucin expression and intestinal glycosylation. J. Appl. Microbiol. 2016;120:1403–1417. doi: 10.1111/jam.13095.
  163. Morrin S.T., Lane J.A., Marotta M., Bode L., Carrington S.D., Irwin J.A., Hickey R.M. Bovine colostrum-driven modulation of intestinal epithelial cells for increased commensal colonisation. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2019;103:2745–2758. doi: 10.1007/s00253-019-09642-0.
  164. Willemsen L.E.M., Koetsier M.A., Van Deventer S.J.H., Van Tol E.A.F. Short chain fatty acids stimulate epithelial mucin 2 expression through differential effects on prostaglandin E1 and E2 production by intestinal myofibroblasts. Gut. 2003;52:1442–1447. doi: 10.1136/gut.52.10.1442.
  165. Kriss M., Hazleton K.Z., Nusbacher N.M., Martin C.G., Lozupone C.A. Low Diversity gut microbiota dysbiosis: Drivers, functional implications and recovery. Curr. Opin. Microbiol. 2018;44:34–40. doi: 10.1016/j.mib.2018.07.003.
  166. Sha S., Xu B., Wang X., Zhang Y., Wang H., Kong X., Zhu H., Wu K. The biodiversity and composition of the dominant faecal microbiota in patients with inflammatory bowel disease. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2013;75:245–251. doi: 10.1016/j.diagmicrobio. 2012.11.022.
  167. Manichanh C., Rigottier-Gois L., Bonnaud E., Gloux K., Pelletier E., Frangeul L., Nalin R., Jarrin C., Chardon P., Marteau P., et al. Reduced diversity of faecal microbiota in Crohn’s disease revealed by a metagenomic approach. Gut. 2006;55:205–211. doi: 10.1136/gut.2005.073817.
  168. Lozupone C.A., Stombaugh J., González A., Ackermann G., Wendel D., Vázquez-Baeza Y., Jansson J.K., Gordon J.I., Knight R. Meta-analyses of studies of the human microbiota. Genome Res. 2013;23:1704–1714. doi: 10.1101/gr.151803.112.
  169. Ahn J., Sinha R., Pei Z., Dominianni C., Wu J., Shi J., Goedert J.J., Hayes R.B., Yang L. Human gut microbiome and risk for colorectal cancer. J. Natl. Cancer Inst. 2013;105:1907–1911. doi: 10.1093/jnci/djt300.
  170. Qin N., Yang F., Li A., Prifti E., Chen Y., Shao L., Guo J., Le Chatelier E., Yao J., Wu L., et al. Alterations of the human gut microbiome in liver cirrhosis. Nature. 2014;513:59–64. doi: 10.1038/nature13568.
  171. Bajaj J.S., Heuman D.M., Hylemon P.B., Sanyal A.J., White M.B., Monteith P., Noble N.A., Unser A.B., Daita K., Fisher A.R., et al. Altered profile of human gut microbiome is associated with cirrhosis and its complications. J. Hepatol. 2014;60:940–947. doi: 10.1016/j.jhep.2013.12.019.
  172. Chang J.Y., Antonopoulos D.A., Kalra A., Tonelli A., Khalife W.T., Schmidt T.M., Young V.B. Decreased diversity of the faecal microbiome in recurrent Clostridium difficile–associated diarrhea. J. Infect. Dis. 2008;197:435–438. doi: 10.1086/525047.
  173. Statovci D., Aguilera M., MacSharry J., Melgar S. The impact of western diet and nutrients on the microbiota and immune response at mucosal interfaces. Front. Immunol. 2017;8:838. doi: 10.3389/fimmu.2017.00838.
  174. Uranga J.A., Lopez-Miranda V., Lombo F., Abalo R. Food, nutrients and nutra-ceuticals affecting the course of inflammatory bowel disease. Pharmacol. Rep. 2016;68:816–826. doi: 10.1016/j.pharep.2016.05.002.
  175. Park Y., Subar A.F., Hollenbeck A., Schatzkin A. Dietary fiber intake and mortality in the NIH-AARP diet and health study. Arch. Intern. Med. 2011;171:1061–1068. doi: 10.1001/archinternmed.2011.18.
  176. Tilg H., Moschen A.R. Food, immunity, and the microbiome. Gastroenterology. 2015;148:1107–1119. doi: 10.1053/j.gastro.2014.12.036.
  177. Mosca A., Leclerc M., Hugot J.P. Gut microbiota diversity and human diseases: Should we reintroduce key predators in our ecosystem? Front. Microbiol. 2016;7:842. doi: 10.3389/fmicb.2016.00455.
  178. Cotillard A., Kennedy S.P., Kong L.C., Prifti E., Pons N., Le Chatelier E., Almeida M., Quinquis B., Levenez F., Galleron N., et al. ANR MicroObes Consortium. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness. Nature. 2013;500:585–588. doi: 10.1038/nature12480.
  179. David L.A., Maurice C.F., Carmody R.N., Gootenberg D.B., Button J.E., Wolfe B.E., Ling A.V., Devlin A.S., Varma Y., Fischbach M.A., et al. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature. 2014;505:559–563. doi: 10.1038/nature12820.
  180. Klimenko N.S., Tyakht A., Popenko A.S., Vasiliev A.S., Altukhov I.A., Ischenko D.S., Shashkova T.I., Efimova D.A., Nikogosov D.A., Osipenko D.A., et al. Microbiome responses to an uncontrolled short-term diet intervention in the frame of the Citizen Science Project. Nutrients. 2018;10:576. doi: 10.3390/nu10050576.
  181. De Filippo C., Cavalier D., Di Paolo M., Ramazotti M., Poullet J.B., Massart S., Collini S., Pieraccini G., Lionetti P. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010;107:14691–14696. doi: 10.1073/pnas.1005963107.
  182. Walker A.W., Ince J., Duncan S.H., Webster L.M., Holtrop G., Ze X., Brown D., Stares M.D., Scott P., Bergerat A., et al. Dominant and diet-responsive groups of bacteria within the human colonic microbiota. ISME J. 2011;5:220–230. doi: 10.1038/ismej.2010.118.
  183. Duncan S.H., Belenguer A., Holtrop G., Johnstone A.M., Flint H.J., Lobley G.E. Reduced dietary intake of carbohydrates by obese subjects results in decreased concentrations of butyrate and butyrate-producing bacteria in faeces. Appl. Environ. Microbiol. 2007;73:1073–1078. doi: 10.1128/AEM.02340-06.
  184. Turnbaugh P.J., Ridaura V.K., Faith J.J., Rey F.E., Knight R., Gordon J.I. The effect of diet on the human gut microbiome: Analysis in humanized gnotobiotic mice. Sci. Transl. Med. 2009;1:6ra14. doi: 10.1126/scitranslmed.3000322.
  185. Reddy B.S. Diet and excretion of bile acids. Cancer Res. 1981;41:3766–3768.
  186. Yoshimoto S., Loo T.M., Atarashi K., Kanda H., Sato S., Oyadomari S., Iwakura Y., Oshima K., Morita H., Hattori M., et al. Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretome. Nature. 2013;499:97–101. doi: 10.1038/nature12347.
  187. Islam K.S., Fukiya S., Hagio M., Fujii N., Ishizuka S., Ooka T., Ogura Y., Hayashi T., Yokota A. Bile acid is a host factor that regulates the composition of the cecal microbiota in rats. Gastroenterology. 2011;141:1773–1781. doi: 10.1053/j.gastro.2011.07.046.
  188. Devkota S., Wang Y., Musch M.W., Leone V., Fehlner-Peach H., Nadimpalli A., Antonopoulos D.A., Jabri B., Chang E.B. Dietary-fat-induced taurocholic acid promotes pathobiont expansion and colitis in Il10−/− mice. Nature. 2012;487:104–108. doi: 10.1038/nature11225.
  189. Raichlen D.A., Pontzer H., Harris J.A., Mabulla A.Z., Marlowe F.Z., Snodgrass J., Eick G., Colette Berbesque J., Sancilio A., Wood B.M. Physical activity patterns and biomarkers of cardiovascular disease risk in hunter-gatherers. Am. J. Hum. Biol. 2017;29:e22919. doi: 10.1002/ajhb.22919.
  190. Blurton Jones N.G., Smith L.C., O’Connell J.F., Hawkes K., Kamuzora C.L. Demography of the Hadza, an increasing and high density population of Savanna foragers. Am. J. Phys. Anthropol. 1992;89:159–181. doi: 10.1002/ajpa.1330890204.
  191. Bennett F.J., Barnicot N.A., Woodburn J.C., Pereira M.S., Henderson B.E. Studies on viral, bacterial, rickettsial and treponemal diseases in the Hadza of Tanzania and a note on injuries. Hum. Biol. 1973;45:243–272.
  192. Work T., Ifekwunigwe A., Jelliffe D., Jelliffe P., Neumann C. Tropical problems in nutrition. Ann. Intern. Med. 1973;79:701–711. doi: 10.7326/0003-4819-79-5-701.
  193. Schnorr S.L., Candela M., Rampelli S., Centanni M., Consolandi C., Basaglia G., Turroni S., Biagi E., Peano C., Severgnini M., et al. Gut microbiome of the Hadza hunter-gatherers. Nat. Commun. 2014;5:3654. doi: 10.1038/ncomms4654.
  194. Le Chatelier E., Nielsen T., Qin J., Prifti E., Hildebrand F., Falony G., Almeida M., Arumugam M., Batto J.-M., Kennedy S., et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature. 2013;500:541–546. doi: 10.1038/nature 12506.
  195. Sokol H., Pigneur B., Watterlot L., Lakhdari O., Bermúdez-Humarán L.G., Gratadoux J.-J., Blugeon S., Bridonneau C., Furet J.-P., Corthier G., et al. Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn disease patients. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008;105:16731–16736. doi: 10.1073/pnas. 0804812105.
  196. Hall A.B., Yassour M., Sauk J., Garner A., Jiang X., Arthur T., Lagoudas G.K., Vatanen T., Fornelos N., Wilson R., et al. A novel Ruminococcus gnavus clade enriched in inflammatory bowel disease patients. Genome Med. 2017;9:103. doi: 10.1186/s13073-017-0490-5.
  197. Swidsinski A., Weber J., Loening-Baucke V., Hale L.P., Lochs H. Spatial organization and composition of the mucosal flora in patients with inflammatory bowel disease. J. Clin. Microbiol. 2005;43:3380–3389. doi: 10.1128/JCM.43.7.3380-3389.2005.
  198. Joossens M., Huys G., Cnockaert M., De Preter V., Verbeke K., Rutgeerts P., Vandamme P., Vermeire S. Dysbiosis of the faecal microbiota in patients with Crohn’s disease and their unaffected relatives. Gut. 2011;60:631–637. doi: 10.1136/gut.2010. 223263.
  199. Rea M.C., O’Sullivan O., Shanahan F., O’Toole P.W., Stanton C., Ross R.P., Hill C. Clostridium difficile carriage in elderly subjects and associated changes in the intestinal microbiota. J. Clin. Microbiol. 2012;50:867–875. doi: 10.1128/JCM.05176-11.
  200. Zhang L., Dong D., Jiang C., Wang X., Peng Y. Insight into alteration of gut microbiota in Clostridium difficile infection and asymptomatic C. difficile colonisation. Anaerobe. 2015;34:1–7. doi: 10.1016/j.anaerobe.2015.03.008.
  201. Antharam V.C., Li E.C., Ishmael A., Sharma A., Mai V., Rand K.H., Wang G.P. Intestinal dysbiosis and depletion of butyrogenic bacteria in Clostridium difficile infection and nosocomial diarrhoea. J. Clin. Microbiol. 2013;51:2884–2892. doi: 10.1128/JCM.00845-13.
  202. Gu S., Chen Y., Lu H., Lv T., Shen P., Lv L., Zheng B., Jiang X., Li L. Identification of key taxa that favour intestinal colonisation of Clostridium difficile in an adult Chinese population. Microbes Infect. 2016;18:30–38. doi: 10.1016/j.micinf.2015.09.008.
  203. Zhao J., Nian L., Kwok L.Y., Sun T. Reduction in faecal microbiota diversity and short-chain fatty acid producers in methicillin-resistant Staphylococcus aureus infected individuals as revealed by PacBio single molecule, real-time sequencing technology. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2017;38:1463–1472.
  204. Dinleyici E.C., Martínez-Martínez D., Kara A., Karbuz A., Dalgic N., Metin Ö., Yazar A.S., Guven S., Kurugol Z., Türel O., et al. Time series analysis of the microbiota of children suffering from acute infectious diarrhea and their recovery after treatment. Front. Microbiol. 2018;9:1230. doi: 10.3389/fmicb.2018.01230.
  205. Inoue T., Nakayama J., Moriya K., Kawaratani H., Momoda R., Ito K., Iio E., Nojiri S., Fujiwara K., Yoneda M., et al. Gut dysbiosis associated with hepatitis C infection. Clin. Infect. Dis. 2018 doi: 10.1093/cid/ciy205.
  206. Nowak P., Troseid M., Avershina E., Barqasho B., Neogi U., Holm K., Hov J.R., Noyan K., Vesterbacka J., Svärd J., et al. Gut microbiota diversity predicts immune status in HIV-1 infection. AIDS. 2015;29:2409–2418. doi: 10.1097/QAD.0000000000000869.
  207. Livanos A.E., Snider E.J., Whittier S., Chong D.H., Wang T.C., Abrams J.A., Freedberg D.E. Rapid gastrointestinal loss of Clostridial Clusters IV and XIVa in the ICU associates with an expansion of gut pathogens. PLoS ONE. 2018;13:e0200322. doi: 10.1371/journal.pone.0200322.
  208. Borriello S.P., Barclay F.E. An in-vitro model of colonisation resistance to Clostridium difficile infection. J. Med. Microbiol. 1986;21:299–309. doi: 10.1099/00222615-21-4-299.
  209. Greathouse K.L., Harris C.C., Bultman S.J. Dysfunctional families: Clostridium scindens and secondary bile acids inhibit the growth of Clostridium difficile. Cell Metab. 2014;21:9–10. doi: 10.1016/j.cmet.2014.12.016.
  210. Amrane S., Bachar D., Lagier J.C., Raoult D. Clostridium scindens is present in the gut microbiota during Clostridium difficile infection: A metagenomic and culturomic analysis. J. Clin. Microbiol. 2018;56:e01663-17. doi: 10.1128/JCM.01663-17.
  211. Sonnenburg J.L., Xu J., Leip D.D., Chen C.-H., Westover B.P., Weatherford J., Buhler J.D., Gordon J.I. Glycan foraging in vivo by an intestine-adapted bacterial symbiont. Science. 2005;307:1955–1959. doi: 10.1126/science.1109051.
  212. Wenzel U.A., Magnusson M.K., Rydström A., Jonstrand C., Hengst J., Johansson M.E.V., Velcich A., Öhman L., Strid H., Sjövall H., et al. Spontaneous colitis in Muc2-deficient mice reflects clinical and cellular features of active ulcerative colitis. PLoS ONE. 2014;9:e100217. doi: 10.1371/journal.pone.0100217.
  213. Johansson M.E., Gustafsson J.K., Holmén-Larsson J., Jabbar K.S., Xia L., Xu H., Ghishan F.K., Carvalho F.A., Gerwitz A.T., Sjövall H., et al. Bacteria penetrate the normally impenetrable inner colon mucus layer in both murine and colitis models and patients with ulcerative colitis. Gut. 2014;63:281–289. doi: 10.1136/gutjnl-2012-303207.
  214. Desai M.S., Seekatz A.M., Koropatkin N.M., Kamada N., Hickey C.A., Wolter M., Pudlo N.A., Kitamoto S., Terrapon N., Muller A., et al. A dietary fibre-deprived gut microbiota enhances pathogen susceptibility. Cell. 2016;167:1339–1353. doi: 10.1016/j.cell.2016.10.043.
  215. Schroeder B.O., Birchenough G.M.H., Ståhlman M., Arike L., Johansson M.E.V., Hannson G.C., Bäckhed F. Bifidobacteria or fiber protects against diet-induced microbiota-mediated colonic mucus deterioration. Cell Host Microbe. 2018;23:27–40. doi: 10.1016/j.chom.2017.11.004.
  216. Eggers S., Malecki K.M.C., Peppard P., Mares J., Shirley D., Shukla S.K., Poulsen K., Gangnon R., Duster M., Kates A., et al. Wisconsin microbiome study, a cross-sectional investigation of dietary fibre, microbiome composition and antibiotic resistant organisms: Rationale and methods. BMJ Open. 2018;8:e019450. doi: 10.1136/bmjopen-2017-019450.
  217. WHO World Health Organisation Fact Sheet on Obesity and Overweight. [(accessed on 10 December 2018)];2018 Available online: http://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight.
  218. Bhaskaran K., Dos-Santos-Silva I., Leon D.A., Douglas I.J., Smeeth L. Association of BMI with overall and cause-specific mortality: A population-based cohort study of 3·6 million adults in the UK. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6:944–953. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30288-2.
  219. Sonnenburg J.L., Bäckhed F. Diet–microbiota interactions as moderators of human metabolism. Nature. 2016;535:56–64. doi: 10.1038/nature18846.
  220. WHO 2016 World Health Organisation Global Report on Diabetes. [(accessed on 10 December 2018)]; Available online: http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665 /204871/9789241565257_eng.pdf;jsessionid=68EC705ECA04F21E7EB83B493FC19FFD?sequence1.
  221. Mooradian A.D. Dyslipidemia in type 2 diabetes mellitus. Nat. Rev. Endocrinol. 2009;5:150–159. doi: 10.1038/ncpendmet1066.
  222. Magkos F., Yannakoulia M., Chan J.L., Mantzoros C.S. Management of the metabolic syndrome and type 2 diabetes through lifestyle modification. Annu. Nutr. 2009;29:223–256. doi: 10.1146/annurev-nutr-080508-141200.
  223. Bäckhed F., Manchester J.K., Semenkovich C.F., Gordon J.I. Mechanisms underlying the resistance to diet-induced obesity in germ-free mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007;104:979–984. doi: 10.1073/pnas.0605374104.
  224. Bäckhed F., Ding H., Wang T., Hooper L.V., Koh G.Y., Nagy A., Semenkovich C.F., Gordon J.I. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004;101:15718–15723. doi: 10.1073/pnas.0407076101.
  225. Rabot S., Membrez M., Bruneau A., Harach T., Moser M., Raymond F., Mansourian R., Chou C.J., Gerard P. Germ-free C57BL/6J mice are resistant to high-fat-diet-induced insulin resistance and have altered cholesterol metabolism. FASEB J. 2010;24:4948–4959. doi: 10.1096/fj.10-164921.
  226. Ding S., Chi M.M., Scull B.P., Rigby R., Schwerbrock N.M.J., Magness S., Jobin C., Lund P.K. High-fat diet: Bacteria interactions promote intestinal inflammation which precedes and correlates with obesity and insulin resistance in mouse. PLoS ONE. 2010;5:e12191. doi: 10.1371/journal.pone.0012191.
  227. Ley R.E., Bäckhed F., Turnbaugh P., Lozupone C.A., Knight R.D., Gordon J.I. Obesity alters gut microbial ecology. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005;102:11070–11075. doi: 10.1073/pnas.0504978102.
  228. Turnbaugh P.J., Ley R.E., Mahowald M.A., Magrini V., Mardis E.R., Gordon J.I. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature. 2006;444:1027–1031. doi: 10.1038/nature05414. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  229. 228. Ley R.E., Turnbaugh P.J., Klein S., Gordon J.I. Microbial ecology: Human gut microbes associated with obesity. Nature. 2006;444:1022–1023. doi: 10.1038/4441022a.
  230. Turnbaugh P.J., Hamady M., Yatsunenko T., Cantarel B.L., Duncan A., Ley R.E., Sogin M.L., Jones W.J., Roe B.A., Affourtit J.P., et al. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature. 2009;457:480–484. doi: 10.1038/nature07540.
  231. Schwiertz A., Taras D., Schafer K., Beijer S., Bos N.A., Donus C., Hardt P.D. Microbiota and SCFA in lean and overweight healthy subjects. Obesity. 2010;18:190–195. doi: 10.1038/oby.2009.167.
  232. Fernandes J., Su W., Rahat-Rozenbloom S., Wolever T.M.S., Comelli E.M. Adiposity, gut microbiota and faecal short chain fatty acids are linked in adult humans. Nutr. Diabetes. 2014;4:e121. doi: 10.1038/nutd.2014.23.
  233. Teixeira T.F.S., Grześkowiak L., Franceschini S.C.C., Bressan J., Ferreira C.L.L.F., Peluzio M.C.G. Higher level of faecal SCFA in women correlates with metabolic syndrome risk factors. Br. J. Nutr. 2013;109:914–919. doi: 10.1017/S0007114512002723.
  234. Murugesan S., Ulloa-Martínez M., Martinez-Rojano H., Galván-Rodríguez F.M., Miranda-Brito C., Romano M.C., Piña-Escobedo A., Pizano-Zárate M.L., Hoyo-Vadillo C., García-Mena J. Study of the diversity and short-chain fatty acids production by the bacterial community in overweight and obese Mexican children. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2015;34:1337–1346. doi: 10.1007/s10096-015-2355-4.
  235. Van den Munckhof I.C.L., Kurilshikov A., Ter Horst R., Riksen N.P., Joosten L.A.B., Zhernakova A., Fu J., Keating S.T., Netea M.G., de Graaf J., et al. Role of gut microbiota in chronic low-grade inflammation as potential driver for atherosclerotic cardiovascular disease: A systematic review of human studies. Obes. Rev. 2018 doi: 10.1111/obr.12750.
  236. Karlsson F.H., Tremaroli V., Nookaew I., Bergström G., Behre C.J., Fagerberg B., Nielsen J., Bäckhed F. Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control. Nature. 2013;498:99–103. doi: 10.1038/nature12198.
  237. Qin J., Li Y., Cai Z., Li S., Zhu J., Zhang F., Liang S., Zhang W., Guan Y., Shen D., et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature. 2012;490:55–60. doi: 10.1038/nature11450.
  238. Kashtanova D.A., Tkacheva O.N., Doudinskaya E.N., Strazhesko I.D., Kotovskaya Y.V., Popenko A.S., Tyakht A.V., Alexeev D.G. Gut microbiota in patients with different metabolic statuses: Moscow study. Microorganisms. 2018;6:98. doi: 10.3390/microorganisms6040098.
  239. Brial F., Le Lay A., Dumas M.-E., Gauguier D. Implication of gut microbiota metabolites in cardiovascular and metabolic diseases. Cell. Mol. Life Sci. 2018;75:3977–3990. doi: 10.1007/s00018-018-2901-1.
  240. Canfora E.E., Jocken J.W., Blaak E.E. Short-chain fatty acids in control of body weight and insulin sensitivity. Nat. Rev. Endocrinol. 2015;11:577–591. doi: 10.1038/nrendo. 2015.128.
  241. Velasquez M.T., Ramezani A., Manal A., Raj D.S., Vanholder R. Trimethylamine N-Oxide: The good, the bad and the unknown. Toxins. 2016;8:326. doi: 10.3390/toxins8110326.
  242. Koeth R.A., Wang Z., Levison B.S., Buffa J.A., Org E., Sheehy B.T., Britt E.B., Fu X., Wu Y., Li L., et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat. Med. 2013;19:576–585. doi: 10.1038/nm.3145.
  243. Zhu Y., Jameson E., Crosatti M., Schäfer H., Rajakumar K., Bugg T.D.H., Chen Y. Carnitine metabolism to trimethylamine by an unusual Rieske-type oxygenase from human microbiota. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014;111:4268–4273. doi: 10.1073/pnas.1316569111.
  244. Craciun S., Balskus E.P. Microbial conversion of choline to trimethylamine requires a glycyl radical enzyme. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012;109:21307–21312. doi: 10.1073/pnas.1215689109.
  245. Bennett B.J., Vallim T.Q.D.A., Wang Z., Shih D.M., Meng Y., Gregory J., Allayee H., Lee R., Graham M., Crooke R., et al. Trimethylamine-N-Oxide, a metabolite associated with atherosclerosis, exhibits complex genetic and dietary regulation. Cell Metab. 2013;17:49–60. doi: 10.1016/j.cmet.2012.12.011.
  246. Wang Z., Klipfell E., Bennett B.J., Koeth R., Levison B.S., DuGar B., Feldstein A.E., Britt E.B., Fu X., Chung Y.M., et al. Gut flora metabolism of phosphotidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature. 2011;472:57–63. doi: 10.1038/nature09922.
  247. Kühn T., Rohrmann S., Sookthai D., Johnson T., Katzke V., Kaaks R., von Eckardstein A., Müller D. Intra-individual variation of plasma trimethylamine-N-oxide (TMAO), betaine and choline over 1 year. Clin. Chem. Lab. Med. (CCLM) 2016;55:150–158. doi: 10.1515/cclm-2016-0374.
  248. Seldin M.M., Meng Y., Qi H., Zhu W., Wang Z., Hazen S.L., Lusis A.J., Shih D.M. Trimethylamine N-oxide promotes vascular inflammation through signaling of mitogen-activated protein kinase and nuclear factor-kappaB. J. Am. Heart Assoc. 2016;5:e002767. doi: 10.1161/JAHA.115.002767.
  249. Chen M.L., Zhu X.H., Ran L., Lang H.D., Yi L., Mi M.T. Trimethylamine-N-oxide induces vascular inflammation by activating the NLRP3 inflammasome through the SIRT3-SOD2-mtROS signaling pathway. J. Am. Heart Assoc. 2017 doi: 10.1161/JAHA.117.006347.
  250. Tang W.W., Wang Z., Levison B.S., Koeth R.A., Britt E.B., Fu X., Wu Y., Hazen S.L. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N. Engl. J. Med. 2013;368:1575–1584. doi: 10.1056/NEJMoa1109400.
  251. Trøseid M., Ueland T., Hov J.R., Svardal A., Gregersen I., Dahl C.P., Aakhus S., Gude E., Bjørndal B., Halvorsen B., et al. Microbiota-dependent metabolite trimethylamine-N-oxide is associated with disease severity and survival of patients with chronic heart failure. J. Intern. Med. 2014;277:717–726. doi: 10.1111/joim.12328.
  252. Zhu W., Zeneng W., Tang W.H.W., Hazen S.L., Wang Z. Gut microbe-generated TMAO from dietary choline is prothrombotic in subjects. Circulation. 2017;135:1671–1673. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.025338.
  253. Heianza Y., Ma W., Manson J.E., Rexrode K.M., Qi L. Gut microbiota metabolites and risk of major adverse cardiovascular disease events and death: A systematic review and meta analysis of prospective studies. J. Am. Heart Assoc. 2017;6:e004947. doi: 10.1161/JAHA.116.004947.
  254. Dambrova M., Latkovskis G., Kuka J., Strele I., Konrade I., Grinberga S., Hartmane D., Pugovics O., Erglis A., Liepinsh E. Diabetes is associated with higher trimethylamine N-oxide plasma levels. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2016;124:251–256. doi: 10.1055/s-0035-1569330.
  255. Wang Z., Roberts A.B., Buffa J.A., Levison B.S., Zhu W., Org E., Gu X., Huang Y., Zamanian-Daryoush M., Culley M.K., et al. Non-lethal inhibition of gut microbial trimethylamine production for the treatment of atherosclerosis. Cell. 2015;163:1585–1595. doi: 10.1016/j.cell.2015.11.055.
  256. Saito Y., Sato T., Nomoto K., Tsuji H. Identification of phenol- and p-cresol-producing intestinal bacteria by using media supplemented with tyrosine and its metabolites. FEMS Microbiol. Ecol. 2018;94:fiy125. doi: 10.1093/femsec/fiy125.
  257. Gryp T., Vanholder R., Vaneechoutte M., Glorieux G. P-Cresol sulfate. Toxins. 2017;9:52. doi: 10.3390/toxins9020052.
  258. Ramakrishna B.S., Gee D., Weiss A., Pannall P., Roberts-Thomson I.C., Roediger W.E. Estimation of phenolic conjugation by colonic mucosa. J. Clin. Pathol. 1989;42:620–623. doi: 10.1136/jcp.42.6.620.
  259. Schepers E., Glorieux G., Vanholder R. The gut: The forgotten organ in uremia? Blood Purif. 2010;29:130–136. doi: 10.1159/000245639.
  260. Liu M., Li X.-C., Lu L., Cao Y., Sun R.-R., Chen S., Zhang P.-Y. Cardiovascular disease and its relationship with chronic kidney disease. Eur. Med. Pharmacol. Sci. 2014;18:2918–2926.
  261. Tanaka S., Yano S., Sheikh A.M., Nagai A., Sugimoto T. Effects of uremic toxin p-Cresol on proliferation, apoptosis, differentiation, and glucose uptake in 3T3-L1 cells. Artif. Organs. 2014;38:566–571. doi: 10.1111/aor.12252.
  262. Schepers E., Meert N., Glorieux G., Goeman J., Van der Eycken J., Vanholder R. P cresylsulphate, the main in vivo metabolite of p-cresol, activates leucocyte free radical production. Nephrol. Dial. Transplant. 2007;22:592–596. doi: 10.1093/ndt/gfl584.
  263. Meijers B.K., Van Kerckhoven S., Verbeke K., Dehaen W., Vanrenterghem Y., Hoylaerts M.F., Evenepoel P. The uremic retention solute p-cresyl sulfate and markers of endothelial damage. Am. J. Kidney Dis. 2009;54:891–901. doi: 10.1053/j.ajkd.2009.04.022.
  264. Gross P., Massy Z.A., Hénaut L., Boudot C., Cagnard J., March C., Kamel S., Drüeke T.B., Six I. Para-cresyl sulfate acutely impairs vascular reactivity and induces vascular remodeling. J. Cell. Physiol. 2015;230:2927–2935. doi: 10.1002/jcp.25018.
  265. Han H., Zhu J., Zhu Z., Ni J., Du R., Dai Y., Chen Y., Wu Z., Lu L., Zhang R. p-Cresyl sulfate aggravates cardiac dysfunction associated with chronic kidney disease by enhancing apoptosis of cardiomyocytes. J. Am. Heart Assoc. 2015;4:e001852. doi: 10.1161/ JAHA.115.001852.
  266. Poesen R., Viaene L., Verbele K., Augustijns P., Bammens B., Claes K., Kuypers D., Evenpoel P., Meijers B. Cardiovascular disease relates to intestinal uptake of p-cresol in patients with chronic kidney disease. BMC Nephrol. 2014;15:87. doi: 10.1186/1471-2369-15-87.
  267. Li G., Young K.D. Indole production by the tryptophanase TnaA in Escherichia coli is determined by the amount of exogenous tryptophan. Microbiology. 2013;159:402–410. doi: 10.1099/mic.0.064139-0.
  268. Barreto F.C., Barreto D.V., Liabeuf S., Meert N., Glorieux G., Temmar M., Choukroun G., Vanholder R., Massy Z.A., European Uremic Toxin Work Group (EUTox) Serum indoxyl sulfate is associated with vascular disease and mortality in chronic kidney disease patients. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009;4:1551–1558. doi: 10.2215/CJN.03980609.
  269. Gao H., Liu S. Role of uremic toxin indoxyl sulphate in the progression of cardiovascular disease. Life Sci. 2017;185:23–29. doi: 10.1016/j.lfs.2017.07.027.
  270. Meyer T.W., Hostetter T.H. Uremic solutes from colon microbes. Kidney Int. 2012;81:949–954. doi: 10.1038/ki.2011.504.
  271. Poesen R., Claes K., Evenepoel P., De Loor H., Augustijns P., Kuypers D., Meijers B. Microbiota-derived phenylacetylglutamine associates with overall mortality and cardiovascular disease in patients with CKD. J. Am. Soc. Nephrol. 2016;27:3479–3487. doi: 10.1681/ASN.2015121302.
  272. Nie C., He T., Zhang W., Zhang G., Ma X. Branched chain amino acids: Beyond nutrition metabolism. Int. J. Mol. Sci. 2018;19:954. doi: 10.3390/ijms19040954.
  273. Gill S.R., Pop M., DeBoy R.T., Eckburg P.B., Turnbaugh P.J., Samuel B.S., Gordon J.I., Relman D.A., Fraser-Liggett C.M., Nelson K.E. Metagenomic analysis of the human distal gut microbiome. Science. 2006;312:1355–1359. doi: 10.1126/science.1124234.
  274. Pedersen H.K., Gudmundsdottir V., Nielsen H.B., Hyotylainen T., Nielsen T., Jensen B.A.H., Forslund K., Hildebrand F., Prifti E., Falony G., et al. Human gut microbes impact host serum metabolome and insulin sensitivity. Nature. 2016;535:376–381. doi: 10.1038/ nature18646.
  275. Newgard C.B., An J., Bain J.R., Muehlbauer M.J., Stevens R.D., Lien L.F., Haqq A.M., Shah S.H., Arlotto M., Slentz C.A., et al. A branched-chain amino acid-related metabolic signature that differentiates obese and lean humans and contributes to insulin resistance. Cell Metab. 2009;9:565–566. doi: 10.1016/j.cmet.2009.05.001.
  276. Zhao X., Han Q., Liu Y., Sun C., Gang X., Wang G. The relationship between branched-chain amino acid related metabolomic signature and insulin resistance: A systematic review. J. Diabetes Res. 2016:2794591. doi: 10.1155/2016/2794591.
  277. Lotta L.A., Scott R.A., Sharp S.J., Burgess S., Luan J., Tillin T., Schmidt A.F., Imamura F., Stewart I.D., Perry J.R., et al. Genetic predisposition to an impaired metabolism of the branched-chain amino acids and Risk of type 2 diabetes: A Mendelian randomisation analysis. PLoS Med. 2016;13:e1002179. doi: 10.1371/journal.pmed.1002179.
  278. Del Chierico F., Vernocchi P., Dallapiccola B., Putignani L. Mediterranean diet and health: Food effects on gut microbiota and disease control. Int. J. Mol. Sci. 2014;15:11678–11699. doi: 10.3390/ijms150711678.
  279. Tosti V., Bertozzi B., Fontana L. Health benefits of the Mediterranean diet: Metabolic and molecular mechanisms. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2018;73:318–326. doi: 10.1093/gerona/glx227.
  280. Haro C., Montes-Borrego M., Rangel-Zúñiga O.A., Alcala-Diaz J.F., Gomez-Delgado F., Perez-Martinez P., Delgado-Lista J., Quintana-Navarro G.M., Tinahones F.J., Landa B.B., et al. Two healthy diets modulate gut microbial community improving insulin sensitivity in a human obese population. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016;101:233–242. doi: 10.1210/jc.2015-3351.
  281. Tamanai-Shacoori Z., Smida I., Bousarghin L., Loreal O., Meuric V., Fong S.B., Bonnaure-Mallet M., Jolivet-Gougeon A. Roseburia spp.: A marker of health. Future Microbiol. 2017;12:157–170. doi: 10.2217/fmb-2016-0130.
  282. Konikoff T., Gophna U. Oscillospira: A Central, Enigmatic Component of the Human Gut Microbiota. Trends Microbiol. 2016;24:523–524. doi: 10.1016/j.tim.2016.02.015.
  283. Koh G.Y., Kane A., Lee K., Xu Q., Wu X., Roper J., Mason J.B., Crott J.W. Parabacteroides distasonis attenuates toll-like receptor 4 signaling and Akt activation and blocks colon tumor formation in high-fat diet-fed azoxymethane-treated mice. Int. J. Cancer. 2018;143:1797–1805. doi: 10.1002/ijc.31559.
  284. Haro C., García-Carpintero S., Rangel-Zúñiga O.A., Alcalá-Díaz J.F., Landa B.B., Clemente J.C., Pérez-Martínez P., López-Miranda J., Pérez-Jiménez F., Camargo A., et al. Consumption of two healthy dietary patterns restored microbiota dysbiosis in obese patients with metabolic dysfunction. Mol. Nutr. Food Res. 2017;61:1700300. doi: 10.1002/mnfr.201700300.
  285. De Filippis F., Pellegrini N., Vannini L., Jeffery I.B., La Storia A., Laghi L., Serrazanetti D.I., Di Cagno R., Ferrocino I., Lazzi C., et al. High-level adherence to a Mediterranean diet beneficially impacts the gut microbiota and associated metabolome. Gut. 2016;65:1812–1821. doi: 10.1136/gutjnl-2015-309957.
  286. Martinez-Medina M., Denizot J., Dreux N., Robin F., Billard E., Bonnet R., Darfeuille-Michaud A., Barnich N. Western diet induces dysbiosis with increased E. coli in CEABAC10 mice, alters host barrier function favouring AIEC colonisation. Gut. 2014;63:116–124. doi: 10.1136/gutjnl-2012-304119.
  287. Gutiérrez-Díaz I., Fernández-Navarro T., Salazar N., Bartolomé B., Moreno-Arribas M.V., de Andres-Galiana E.J., Fernández-Martínez J.L., de los Reyes-Gavilaán C.G., Gueimonde M., Gonzaález S. Adherence to a Mediterranean diet influences the faecal metabolic profile of microbial-derived phenolics in a Spanish cohort of middle-age and older people. J. Agric. Food Chem. 2016;65:586–595. doi: 10.1021/acs.jafc.6b04408.
  288. Louis P., Flint H.J. Diversity, metabolism and microbial ecology of butyrate-producing bacteria from the human large intestine. FEMS Microbiol. Lett. 2009;294:1–8. doi: 10.1111/j.1574-6968.2009.01514.x.
  289. Kitahara M., Takamine F., Imamura T., Benno Y. Assignment of Eubacterium sp. VPI 12708 and related strains with high bile acid 7alpha-dehydroxylating activity to Clostridium scindens and proposal of Clostridium hylemonae sp. nov., isolated from human faeces. Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 2000;50:971–978. doi: 10.1099/00207713-50-3-971.
  290. Atarashi K., Tanoue T., Oshima K., Suda W., Nagano Y., Nishikawa H., Fukuda S., Saito T., Narushima S., Hase K., et al. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature. 2013;500:232–236. doi: 10.1038/nature12331.
  291. Mitsou E.K., Kakali A., Antonopoulou S., Mountzouris K.C., Yannakoulia M., Panagiotakos D.B., Kyriacou A. Adherence to the Mediterranean diet is associated with the gut microbiota pattern and gastrointestinal characteristics in an adult population. Br. J. Nutr. 2017;117:1645–1655. doi: 10.1017/S0007114517001593.
  292. De Palma G., Nadal I., Collado M.C., Sanz Y. Effects of a gluten-free diet on gut microbiota and immune function in healthy adult human subjects. Br. J. Nutr. 2009;102:1154–1160. doi: 10.1017/S0007114509371767.
  293. Bonder M.J., Tigchelaar E.F., Cai X., Trynka G., Cenit M.C., Hrdlickova B., Zhong H., Vatanen T., Gevers D., Wijmenga C., et al. The influence of a short-term gluten-free diet on the human gut microbiome. Genome Med. 2016;8:45. doi: 10.1186/s13073-016-0295-y.
  294. Institute of Medicine . National Academies Press; Washington, DC, USA: 2005. Dietary reference intakes: energy, carbohydrates, fiber, fat, fatty acids, cholesterol, protein and amino acids. [Google Scholar]
  295. Agans R., Gordon A., Kramer D.L., Perez-Burillo S., Rufián-Henares J.A., Paliy O. Dietary fatty acids sustain the growth of the human gut microbiota. Appl. Environ. Microbiol. 2018;84 doi: 10.1128/AEM.01525-18.
  296. McRorie J.W. Evidence-based approach to fiber supplements and clinically meaningful health benefits, Part 2: What to look for and how to recommend an effective fiber therapy. Nutr. Today. 2015;50:90–97. doi: 10.1097/NT.0000000000000089.
  297. Agans R., Gordon A., Kramer D.L., Perez-Burillo S., Rufián-Henares J.A., Paliy O. Dietary fatty acids sustain the growth of the human gut microbiota. Appl. Environ. Microbiol. 2018;84 doi: 10.1128/AEM.01525-18.
  298. Saulnier D.M., Riehle K., Mistretta T., Diaz M., Mandal D., Raza S., Weidler E.M., Qin X., Coarfa C., Milosavljevic A., et al. Gastrointestinal microbiome signatures of pediatric patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2011;141:1782–1791. doi: 10.1053/j.gastro.2011.06.072.
  299. Jiang H., Ling Z., Zhang Y., Mao H., Ma Z., Yin Y., Wang W., Tang W., Tan Z., Shi J., et al. Altered faecal microbiota composition in patients with major depressive disorder. Brain Behav. Immun. 2015;48:186–194. doi: 10.1016/j.bbi.2015.03.016.
  300. Williams K.P., Gillespie J.J., Sobral B.W.S., Nordberg E.K., Snyder E.E., Shallom J.M., Dickerman A.W. Phylogeny of Gammaproteobacteria. J. Bacteriol. 2010;192:2305–2314. doi: 10.1128/JB.01480-09. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  301. 300. Murphy E.F., Cotter P.D., Healy S., Marques T.M., O’Sullivan O., Fouhy F., Clarke S., O’Toole P.W., Quigley E.M., Stanton C., et al. Composition and energy harvesting capacity of the gut microbiota: Relationship to diet, obesity and time in mouse models. Gut. 2010;59:1635–1642. doi: 10.1136/gut.2010.215665.
  302. Daniel H., Gholami A.M., Berry D., Desmarchelier C., Hahne H., Loh G., Mondot S., Lepage P., Rothballer M., Walker A., et al. High-fat diet alters gut microbiota physiology in mice. ISME J. 2014;8:295–308. doi: 10.1038/ismej.2013.155.
  303. Vaughn A.C., Cooper E.M., DiLorenzo P.M., O’Loughlin L.J., Konkel M.E., Peters J.H., Hajnal A., Sen T., Lee S.H., de la Serre C.B., et al. Energy-dense diet triggers changes in gut microbiota, reorganisation of gut-brain vagal communication and increased body fat accumulation. Acta Neurobiol. Exp. (Wars) 2017;77:18–30.
  304. Iqbal M.P. Trans fatty acids—A risk factor for cardiovascular disease. Pak. J. Med. Sci. 2014;30:194–197. doi: 10.12669/pjms.301.4525.
  305. De Wit N., Derrien M., Bosch-Vermeulen H., Oosterink E., Keshtkar S., Duval C., de Vogel-van den Bosch J., Kleerebezem M., Müller M., van der Meer R. Saturated fat stimulates obesity and hepatic steatosis and affects gut microbiota composition by an enhanced overflow of dietary fat to the distal intestine. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2012;303:G589–G599. doi: 10.1152/ajpgi. 00488.2011.
  306. Huang E.Y., Leone V.A., Devkota S., Wang Y., Brady M.J., Chang E.B. Composition of dietary fat source shapes gut microbiota architecture and alters host inflammatory mediators in mouse adipose tissue. J. Parenter. Enter. Nutr. 2013;37:746–754. doi: 10.1177/0148607113486931.
  307. Patterson E., Wall R., Fitzgerald G.F., Ross R.P., Stanton C., Ross R. Health implications of high dietary omega-6 polyunsaturated fatty acids. J. Nutr. Metab. 2012;2012:1–16. doi: 10.1155/2012/539426.
  308. Nagalingam N.A., Kao J.Y., Young V.B. Microbial ecology of the murine gut associated with the development of dextran sodium sulfate-induced colitis. Inflamm. Bowel Dis. 2010;17:917–926. doi: 10.1002/ibd.21462.
  309. Hajishengallis G., Darveau R.P., Curtis M.A. The keystone-pathogen hypothesis. Nat. Rev. Microbiol. 2012;10:717–725. doi: 10.1038/nrmicro2873.
  310. Hidalgo M., Prieto I., Abriouel H., Cobo A., Benomar N., Gálvez A., Martínez-Canamero M. Effect of virgin and refined olive oil composition on gut microbiota. Comparison to butter. Food Res. Int. 2014;64:553–559. doi: 10.1016/j.foodres.2014.07.030.
  311. Prieto I., Hidalgo M., Segarra A.B., Martínez-Rodríguez A.M., Cobo A., Ramírez M., Abriouel H., Gálvez A., Martínez-Canamero M. Influence of a diet enriched with virgin olive oil or butter on mouse gut microbiota and its correlation to physiological and biochemical parameters related to metabolic syndrome. PLoS ONE. 2018;13:e0190368. doi: 10.1371/journal.pone.0190368.
  312. Kovatcheva-Datchary P., Nilsson A., Akrami R., Lee Y.S., De Vadder F., Arora T., Hallen A., Martens E., Björck I., Bäckhed F. Dietary fibre-induced improvement in glucose metabolism is associated with increased abundance of Prevotella. Cell Metab. 2015;22:971–982. doi: 10.1016/j.cmet.2015.10.001.
  313. Lam Y.Y., Ha C.W., Hoffmann J.M., Oscarsson J., Dinudom A., Mather T.J., Cook D.I., Hunt N.H., Caterson I.D., Holmes A.J., et al. Effects of dietary fat profile on gut permeability and microbiota and their relationships with metabolic changes in mice. Obesity. 2015;23:1429–1439. doi: 10.1002/oby.21122.
  314. Shen W., Wolf P.G., Carbonero D.F., Zhong W., Reid T., Gaskins H.R., McIntosh M.K. Intestinal and systemic inflammatory responses are positively associated with sulfidogenic bacteria abundance in high-fat-fed male C57BL/6J mice. J. Nutr. 2014;144:1181–1187. doi: 10.3945/jn.114.194332.
  315. Fava F., Gitau R., Griffin B.A., Gibson G.R., Tuohy K.M., Lovegrove J.A. The type and quantity of dietary fat and carbohydrate can alter faecal microbiome and short chain fatty acid excretion in a metabolic syndrome ‘at-risk’ population. Int. J. Obes. (Lond.) 2013;37:216–223. doi: 10.1038/ijo.2012.33.
  316. Bidu C., Escoula Q., Bellenger S., Spor A., Galan M., Geissler A., Bouchot A., Dardevet D., Morio B., Cani P.D., et al. The transplantation of ω3 PUFA–Altered Gut microbiota of FAT-1 mice to wild-type littermates prevents obesity and associated metabolic disorders. Diabetes. 2018;67:1512–1523. doi: 10.2337/db17-1488.
  317. Mozaffarian D., Katan M.B., Ascherio A., Stampfer M.J., Willett W.C. Trans fatty acids and cardiovascular disease. N. Engl. J. Med. 2006;354:1601–1613. doi: 10.1056/NEJMra054035.
  318. Salmerón J., Hu F.B., Manson J.E., Stampfer M.J., Colditz G.A., Rimm E.B., Willett W.C. Dietary fat intake and risk of type 2 diabetes in women. Am. J. Clin. Nutr. 2001;73:1019–1026. doi: 10.1093/ajcn/73.6.1019.
  319. Morris M.C., Evans D.A., Bienias J.L., Tangney C.C., Bennett D.A., Aggarwal N., Schneider J., Wilson R.S. Dietary Fats and the risk of incident Alzheimer disease. Arch. Neurol. 2003;60:194–200. doi: 10.1001/archneur.60.2.194.
  320. Carvalho G.C.B.C., Moura C.S., Roquetto A.R., Barrera-Arellano D., Yamada Á.T., Dos Santos A., Saad M.J.A., Amaya-Farfán J. Impact of trans-fats on heat-shock protein expression and the gut microbiota profile of mice. J. Food Sci. 2018;83:489–498. doi: 10.1111/1750-3841.13997.
  321. O’ Quinn P.R., Nelssen J.L., Goodband R.D., Tokach M.D. Conjugated linoleic acid. Anim. Health Res. Rev. 2000;1:35–46. doi: 10.1017/S1466252300000049.
  322. Yang B., Chen H., Stanton C., Ross R.P., Zhang H., Chen Y.Q., Chen W., Ross R. Review of the roles of conjugated linoleic acid in health and disease. J. Funct. Foods. 2015;15:314–325. doi: 10.1016/j.jff.2015.03.050.
  323. Marques T.M., Wall R., O’Sullivan O., Fitzgerald G.F., Shanahan F., Quigley E.M., Cotter P.D., Cryan J.F., Dinan T.G., Ross R.P., et al. Dietary trans-10, cis-12-conjugated linoleic acid alters fatty acid metabolism and microbiota composition in mice. Br. J. Nutr. 2015;113:728–738. doi: 10.1017/S0007114514004206.
  324. Henao-Mejia J., Elinav E., Jin C., Hao L., Mehal W.Z., Strowig T., Thaiss C.A., Kau A.L., Eisenbarth S.C., Jurczak M.J., et al. Inflammasome-mediated dysbiosis regulates progression of NAFLD and obesity. Nature. 2012;482:179–185. doi: 10.1038/nature10809.
  325. Rinella M., Charlton M. The globalization of non-alcoholic fatty liver disease – Prevalence and impact on world health. Hepatology. 2016;64:19–22. doi: 10.1002/hep.28524.
  326. Bajaj J.S., Ridlon J.M., Hylemon P.B., Thacker L.R., Heuman D.M., Smith S., Sikaroodi M., Gillevet P.M. Linkage of gut microbiome with cognition in hepatic encephalopathy. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2011;302:G168–G175. doi: 10.1152/ajpgi.00190.2011.
  327. Reeves A.E., Koenigsknecht M.J., Bergin I.L., Young V.B. Suppression of Clostridium difficile in the gastrointestinal tracts of germfree mice inoculated with a murine isolate from the family Lachnospiraceae. Infect. Immun. 2012;80:3786–3794. doi: 10.1128/IAI.00647-12.
  328. Flemer B., Warren R.D., Barrett M.P., Cisek K., Das A., Jeffery I.B., Hurley E., O’ Riordain M., Shanahan F., O’ Toole P.W. The oral microbiota in colorectal cancer is distinctive and predictive. Gut. 2018;67:1454–1463. doi: 10.1136/gutjnl-2017-314814.
  329. Zhang C., Zhang M., Wang S., Han R., Cao Y., Hua W., Mao Y., Zhang X., Pang X., Wei C., et al. Interactions between gut microbiota, host genetics and diet relevant to development of metabolic syndromes in mice. ISME J. 2010;4:312–313. doi: 10.1038/ismej.2009.144.
  330. Cândido F.G., Valente F.X., Grześkowiak Ł.M., Moreira A.P.B., Rocha D.M.U.P., Alfenas R.C.G. Impact of dietary fat on gut microbiota and low-grade systemic inflammation: Mechanisms and clinical implications on obesity. Int. J. Food Sci. Nutr. 2018;69:125–143. doi: 10.1080/09637486.2017.1343286.
  331. Barañano K.W., Hartman A.L. The ketogenic diet: Uses in epilepsy and other neurologic illnesses. Options Neurol. 2008;10:410–419. doi: 10.1007/s11940-008-0043-8.
  332. Ma D., Wang A.C., Parikh I., Green S.J., Hoffman J.D., Chlipala G., Murphy M.P., Sokola B.S., Bauer B., Hartz A.M.S., et al. Ketogenic diet enhances neurovascular function with altered gut microbiome in young healthy mice. Sci. Rep. 2018;8:6670. doi: 10.1038/s41598-018-25190-5.
  333. Olson C.A., Vuong H.E., Yano J.M., Liang Q.Y., Nusbaum D.J., Hsiao E.Y. The gut microbiota mediates the anti-seizure effects of the ketogenic diet. Cell. 2018;173:1728–1741. doi: 10.1016/j.cell.2018.04.027.
  334. McFarland B., Dees K., Melo N., Fehling S., Gibson S., Yan Z., Kumar R., Morrow C., Benveniste E. EXTH-30. Therapeutic benefit of a ketogenic diet through altered gut microbiota in a mouse model of Glioma. Neuro-Oncology. 2017;19:vi78. doi: 10.1093/neuonc/nox168.322.
  335. Stafstrom C.E., Bough K.J. The ketogenic diet for the treatment of epilepsy: A challenge for nutritional neuroscientists. Nutr. Neurosci. 2003;6:67–79. doi: 10.1080/1028415031000084427.
  336. Gibson J.A., Sladen G.E., Dawson A.M. Protein absorption and ammonia production: The effects of dietary protein and removal of the colon. Br. J. Nutr. 1976;35:61–65. doi: 10.1079/BJN19760009.
  337. Wrong O. Bacterial metabolism of protein and endogenous nitrogen compounds. In: Rowland I.R., editor. Role of the Gut Flora in Toxicity and Cancer. Academic Press; New York, NY, USA: 1988. pp. 227–262. [Google Scholar]
  338. Macfarlane G.T., Macfarlane S. Bacteria, Colonic fermentation, and gastrointestinal health. J. AOAC Int. 2012;95:50–60. doi: 10.5740/jaoacint.SGE_ Macfarlane.
  339. Mu C., Yang Y., Luo Z., Guan L., Zhu W. The colonic microbiome and epithelial transcriptome are altered in rats fed a high-protein diet compared with a normal-protein diet. J. Nutr. 2016;146:474–483. doi: 10.3945/jn.115.223990.
  340. Holmes E., Li J.V., Athanasiou T., Ashrafian H., Nicholson J.K. Understanding the role of gut microbiome–host metabolic signal disruption in health and disease. Trends Microbiol. 2011;19:349–359. doi: 10.1016/j.tim.2011.05.006.
  341. Til H., Falke H., Prinsen M., Willems M. Acute and subacute toxicity of tyramine, spermidine, spermine, putrescine and cadaverine in rats. Food Chem. Toxicol. 1997;35:337–348. doi: 10.1016/S0278-6915(97)00121-X.
  342. Neef A., Sanz Y. Future for probiotic science in functional food and dietary supplement development. Clin. Nutr. Metab. Care. 2013;16:679–687. doi: 10.1097/MCO.0b013e328365c258.
  343. Santacruz A., Collado M.C., García-Valdés L., Segura M.T., Martín-Lagos J.A., Anjos T., Martí-Romero M., Lopez R.M., Florido J., Campoy C., et al. Gut microbiota composition is associated with body weight, weight gain and biochemical parameters in pregnant women. Br. J. Nutr. 2010;104:83–92. doi: 10.1017/S0007114510000176.
  344. Karlsson C.L., Önnerfält J., Xu J., Molin G., Ahrné S., Thorngren-Jerneck K. The microbiota of the gut in preschool children with normal and excessive body weight. Obesity. 2012;20:2257–2261. doi: 10.1038/oby.2012.110.
  345. Collado M.C., Isolauri E., Laitinen K., Salminen S. Distinct composition of gut microbiota during pregnancy in overweight and normal-weight women. Am. J. Clin. Nutr. 2008;88:894–899. doi: 10.1093/ajcn/88.4.894.
  346. Everard A., Lazarevic V., Derrien M., Girard M., Muccioli G.M., Possemiers S., Van Holle A., François P., Schrenzel J., Muccioli G.G., et al. Responses of gut microbiota and glucose and lipid metabolism to prebiotics in genetic obese and diet-induced leptin-resistant mice. Diabetes. 2011;60:2775–2786. doi: 10.2337/db11-0227.
  347. Hansen C.H.F., Krych L., Nielsen D.S., Vogensen F., Hansen L.H., Sørensen S., Buschard K., Hansen A.K. Early life treatment with vancomycin propagates Akkermansia muciniphila and reduces diabetes incidence in the NOD mouse. Diabetologia. 2012;55:2285–2294. doi: 10.1007/s00125-012-2564-7.
  348. Zhao F., Zhou G., Xu X., Huang Z., Li H. Dietary proteins rapidly altered the microbial composition in rat caecum. Curr. Microbiol. 2017;74:1447–1452. doi: 10.1007/s00284-017-1339-2.
  349. Zhu Y., Lin X., Zhao F., Shi X., Li H., Li Y., Zhu W., Xu X., Lu C., Zhou G. Meat, dairy and plant proteins alter bacterial composition of rat gut bacteria. Sci. Rep. 2015;5:15220. doi: 10.1038/srep15220.
  350. Reichardt N., Duncan S.H., Young P., Belenguer A., Leitch C.M., Scott K.P., Flint H.J., Louis P. Phylogenetic distribution of three pathways for propionate production within the human gut microbiota. ISME J. 2014;8:1323–1335. doi: 10.1038/ismej.2014.14.
  351. Butteiger D.N., Hibbered A.A., McGraw N.J., Napawan N., Hall-Porter J.M., Krul E.S. Soy protein compared with milk protein in a Western diet increases gut microbial diversity and reduces serum lipids in golden Syrian hamsters. J. Nutr. 2016;146:697–705. doi: 10.3945/jn.115.224196.
  352. Lopetuso L.R., Scaldaferri F., Petito V., Gasbarrini A. Commensal Clostridia: Leading players in the maintenance of gut homeostasis. Gut Pathog. 2013;5:23. doi: 10.1186/1757-4749-5-23.
  353. Spencer M.D., Hamp T.J., Reid R.W., Fischer L.M., Zeisel S.H., Fodor A.A. Association between composition of the human gastrointestinal microbiome and development of fatty liver with choline deficiency. Gastroenterology. 2011;140:976–986. doi: 10.1053/j.gastro.2010.11.049.
  354. Martínez I., Perdicaro D.J., Brown A.W., Hammons S., Carden T.J., Carr T.P., Eskridge K.M., Walter J. Diet-induced alterations of host cholesterol metabolism are likely to affect the gut microbiota composition in hamsters. Appl. Environ. Microbiol. 2013;79:516–524. doi: 10.1128/AEM.03046-12.
  355. Watanabe K., Igarashi M., Li X., Nakatani A., Miyamoto J., Inaba Y., Sutou A., Saito T., Sato T., Tachibana N., et al. Dietary soybean protein ameliorates high-fat diet-induced obesity by modifying the gut microbiota-dependent biotransformation of bile acids. PLoS ONE. 2018;13:e0202083. doi: 10.1371/journal.pone.0202083.
  356. Zhou X.-L., Yan B.-B., Xiao Y., Zhou Y.-M., Liu T.-Y. Tartary buckwheat protein prevented dyslipidemia in high-fat diet-fed mice associated with gut microbiota changes. Food Chem. Toxicol. 2018;119:296–301. doi: 10.1016/j.fct.2018.02.052.
  357. Nakatani A., Li X., Miyamoto J., Igarashi M., Watanabe H., Sutou A., Watanabe K., Motoyama T., Tachibana N., Kohno M., et al. Dietary mung bean protein reduces high-fat diet-induced weight gain by modulating host bile acid metabolism in a gut microbiota-dependent manner. Biochem. Biophys. Commun. 2018;501:955–961. doi: 10.1016/j.bbrc.2018.05.090.
  358. Labbé A., Ganopolsky J.G., Martoni C.J., Prakash S., Jones M. Bacterial bile metabolising gene abundance in Crohn’s, ulcerative colitis and type 2 diabetes metagenomes. PLoS ONE. 2014;9:e115175. doi: 10.1371/journal.pone.0115175.
  359. Meddah A.T.T., Yazourh A., Desmet I., Risbourg B., Verstraete W., Romond M. The regulatory effects of whey retentate from bifidobacteria fermented milk on the microbiota of the Simulator of the Human Intestinal Microbial Ecosystem (SHIME) J. Appl. Microbiol. 2001;91:1110–1117. doi: 10.1046/j.1365-2672.2001.01482.x.
  360. Romond M.-B., Ais A., Guillemot F., Bounouader R., Cortot A., Romond C. Cell-free whey from milk fermented with Bifidobacterium breve C50 used to modify the colonic microflora of healthy subjects. J. Dairy Sci. 1998;81:1229–1235. doi: 10.3168/jds.S0022-0302(98)75683-8.
  361. Świątecka D., Narbad A., Ridgway K.P., Kostyra H. The study on the impact of glycated pea proteins on human intestinal bacteria. Int. J. Food Microbiol. 2011;145:267–272.
  362. Beaumont M., Portune K.J., Steuer N., Cerrudo V., Dumont F., Mancano G., Khodorova N., Andriamihaja M., Airinei G., Benamouzig R., et al. Quantity and source of dietary protein influence metabolite production by gut microbiota and rectal mucosa gene expression: A randomized, parallel, double-blind trial in overweight humans. Am. J. Clin. Nutr. 2017;106:1005–1019. doi: 10.3945/ajcn.117.158816.
  363. Black A.P., Anjos J.S., Cardozo L., Carmo F.L., Dolenga C.J., Nakao L.S., de Carvalho Ferreira D., Rosado A., Carraro Eduardo J.C., Marfa D. Does low-protein diet influence the uremic toxin serum levels from the gut microbiota in nondialysis chronic kidney disease patients? J. Ren. Nutr. 2018;28:208–214. doi: 10.1053/j.jrn.2017.11.007.
  364. Blachier F., Beaumont M., Portune K.J., Steuer N., Lan A., Audebert M., Khodorova N., Andriamihaja M., Airinei G., Benamouzig R., et al. High-protein diets for weight management: Interactions with the intestinal microbiota and consequences for gut health. A position paper by the My New Gut Study group. Clin. Nutr. 2018 doi: 10.1016/j.clnu.2018.09.016.
  365. Cummings J.H., Englyst H.N. What is dietary fibre? Trends Food Sci. Technol. 1991;2:99–103. doi: 10.1016/0924-2244(91)90638-Y. [CrossRef] [Google Scholar]
  366. De Filippo C., Di Paolo M., Ramazotti M., Albanese D., Pieracccini G., Banci E., Miglietta F., Cavalieri D., Lionetti P. Diet, environments, and gut microbiota. A preliminary investigation in children living in rural and urban Burkina Faso and Italy. Front. Microbiol. 2017;8:1979. doi: 10.3389/fmicb.2017.01979.
  367. Lin A., Dethlefsen L., Haque R., Singh U., Costello E.K., Relman D.A., Bik E.M. Distinct distal gut microbiome diversity and composition in healthy children from Bangladesh and the United States. PLoS ONE. 2013;8:e53838. doi: 10.1371/journal.pone.0053838.
  368. Nakayama J., Yamamoto A., Palermo-Conde L.A., Higashi K., Sonomoto K., Tan J., Lee Y.-K. Impact of Westernized diet on gut microbiota in children on Leyte Island. Front. Microbiol. 2017;8:174. doi: 10.3389/fmicb.2017.00197.
  369. Shankar V., Gouda M., Moncivaiz J., Gordon A., Reo N.V., Hussein L., Paliy O. Differences in gut metabolites and microbial composition and functions between Egyptian and U.S. children are consistent with their diets. mSystems. 2017;2:e00169-16. doi: 10.1128/mSystems.00169-16.
  370. Makki K., Deehan E.C., Walter J., Bäckhed F. The impact of dietary fiber on gut microbiota in host health and disease. Cell Host Microbe. 2018;23:705–715. doi: 10.1016/j.chom.2018.05.012.
  371. Scott K.P., Gratz S.W., Sheridan P.O., Flint H.J., Duncan S.H. The influence of diet on the gut microbiota. Pharmacol. Res. 2013;69:52–60. doi: 10.1016/j.phrs.2012.10.020.
  372. Englyst H.N., Kingman S.M., Cummings J.H. Classification and measurement of nutritionally important starch fractions. Eur. J. Clin. Nutr. 1992;46:S33–S50.
  373. Flint H.J., Scott K.P., Duncan S.H., Louis P., Forano E. Microbial degradation of complex carbohydrates in the gut. Gut Microbes. 2012;3:289–306. doi: 10.4161/gmic.19897.
  374. Salyers A.A., West S.E., Vercellotti J.R., Wilkins T.D. Fermentation of mucins and plant polysaccharides by anaerobic bacteria from the human colon. Appl. Environ. Microbiol. 1977;34:529–533.
  375. Ramsay A.G., Scott K.P., Martin C.J., Rincon M.T., Flint H.J. Cell-associated α-amylases of butyrate-producing Firmicute bacteria from the human colon. Microbiology. 2006;152:3281–3290. doi: 10.1099/mic.0.29233-0.
  376. Louis P., Young P., Holtrop G., Flint H.J. Diversity of human colonic butyrate-producing bacteria revealed by analysis of the butyryl-CoA: Acetate CoA-transferase gene. Environ. Microbiol. 2010;12:304–314. doi: 10.1111/j.1462-2920.2009.02066.x.
  377. Martínez I., Kim J., Duffy P.R., Schlegel V.L., Walter J. Resistant starches types 2 and 4 have differential effects on the composition of the faecal microbiota in human subjects. PLoS ONE. 2010;5:e15046. doi: 10.1371/journal.pone.0015046.
  378. Venkataraman A., Sieber J.R., Schmidt A.W., Waldron C., Theis K.R., Schmidt T.M., Schmidt T. Variable responses of human microbiomes to dietary supplementation with resistant starch. Microbiome. 2016;4:242. doi: 10.1186/s40168-016-0178-x.
  379. Vital M., Howe A., Bergeron N., Kraus R.M., Jansson J.K., Tiedje J.M. Metagenomic insights into resistant starch degradation by the human gut microbiota. Appl. Environ. Microbiol. 2018;83:e01562-18. doi: 10.1128/AEM.01562-18.
  380. Adamberg K., Kolk K., Jaagura M., Vilu R., Adamberg S. The composition and metabolism of faecal microbiota is specifically modulated by different dietary polysaccharides and mucin: An isothermal microcalorimetry study. Benef. Microbes. 2018;9:21–34. doi: 10.3920/BM2016.0198.
  381. Chung W.S.F., Walker A.W., Vermeiren J., O’ Sheridan P., Bosscher D., Garcia-Campayo V., Parkhill J., Flint H.J., Duncan S.H. Impact of carbohydrate substrate complexity on the diversity of the human colonic microbiota. FEMS Microbiol. Ecol. 2018 doi: 10.1093/femsec/fiy201.
  382. Sen T., Cawthon C.R., Ihde B.T., Hajnal A., DiLorenzo P.M., De La Serre C.B., Czaja K. Diet-driven microbiota dysbiosis is associated with vagal remodeling and obesity. Physiol. Behav. 2017;173:305–317. doi: 10.1016/j.physbeh.2017.02.027.
  383. Magnusson K., Hauck L., Jeffrey B., Elías V., Humphrey A., Nath R., Perrone A., Bermudez L. Relationships between diet-related changes in the gut microbiome and cognitive flexibility. Neuroscience. 2015;300:128–140. doi: 10.1016/ j.neuroscience.2015.05.016.
  384. Di Luccia B., Crescenzo R., Mazzoli A., Cigliano L., Venditti P., Walser J.C., Widmer A., Baccigalupi L., Ricca E., Iossa S. Rescue of fructose-induced metabolic syndrome by antibiotics or faecal transplantation in a rat model of obesity. PLoS ONE. 2015;10:e0134893. doi: 10.1371/journal.pone.0134893.

FGA Center

Το Κέντρο Εφαρμοσμένης Λειτουργικής Γονιδιωματικής διερευνά και προτείνει εξειδικευμένες εξετάσεις της κυτταρικής λειτουργίας.

Επικοινωνία

Online ραντεβού

Για προγραμματισμό τηλεσυνάντησης καλέστε +(30) 210 33 90 340