Claudio Franceschi, Επίτιμος Καθηγητής Ανοσολογίας, Πανεπιστήμιο της Μπολόνια

Η γενετική της ανθρώπινης μακροζωίας είναι εξαιρετικά περίπλοκη

Η υγιής γήρανση και η μακροζωία αποτελούν μία από τις κύριες προκλήσεις για όλη την ανθρωπότητα, λόγο των  σημαντικών δημογραφικών, κοινωνικοοικονομικών, περιβαλλοντικών,  πολιτικών και πολιτιστικών  συνθηκών.

Η γενετική της ανθρώπινης μακροζωίας είναι ένα από τα πιο περίπλοκα πεδία, επειδή ακριβώς εξαρτάται από την αλληλεπίδραση μεταξύ ενός μεγάλου αριθμού γενετικών και περιβαλλοντικών μεταβλητών, όντας ακριβώς η ποσότητα και η ποιότητα της ανθρώπινης ζωής το αποτέλεσμα μιας αναπόσπαστης αλληλεπίδρασης παραγόντων δημογραφικών, βιολογικών, κοινωνικών και πολιτιστικών.

Επιπλέον, το θεμελιώδες μέλημα είναι ότι πρόκειται για μια «μετά-αναπαραγωγική» γενετική, δεδομένου ότι ο φαινότυπος «γήρανση» και «μακροζωία» δεν ήταν πιθανό να υποβληθεί σε επιλογή, καθώς κατά την εξέλιξη ήταν σημαντικό για την ικανότητα επιβίωσης μέχρι την αναπαραγωγική ηλικία να έχει όσο το δυνατό περισσότερους απογόνους.

Μεταξύ των πιο σημαντικών μεταβλητών που παρουσιάζονται είναι οι εξής: ηλικία, φύλο, πληθυσμός προέλευσης (Ιταλοί, Φινλανδοί, Κινέζοι…), έτος γέννησης και δημογραφική κοόρτη.

Σε αυστηρά γενετικό επίπεδο, οι μεμονωμένες γενετικές παραλλαγές δεν λειτουργούν σε κενό αλλά αλληλεπιδρούν μεταξύ τους και ως εκ τούτου το κρίσιμο σημείο, που σήμερα είναι πολύ δύσκολο να αναλυθεί, είναι αυτό που ορίζεται “επίσταση”.

Τέλος, περιπλέκονται περαιτέρω τα πράγματα βάζοντας στο παιχνίδι μια άλλη μεταβλητή που είναι πολύ δύσκολο να μελετηθεί και είναι η στοχαστικότητα (τύχη) για την οποία γνωρίζουμε πολύ λίγα. Με τους συνεργάτες μου έγραψα πρόσφατα ένα άρθρο στο οποίο υποστηρίξαμε ότι στην πραγματικότητα πρέπει να μιλάμε για «γενετικές» μακροζωίας, καθώς έχουμε διαφορετικά σημαντικά γονιδιώματα στο σώμα μας:

  1. του πυρηνικού DNA (nDNA)
  2. 2.     Το γονιδίωμα του μιτοχονδριακού DNA (mtDNA)
  3. 3.     Το γονιδίωμα του εντερικού μικροβιώματος (GM).
  4. 4.     Το γονιδίωμα όλου του υπόλοιπου μικροβιώματος  (δέρμα, αναπνευστικό σύστημα, περιοδόντιο, κόλπος κ.λπ.).

Επομένως, είμαστε “ΜΕΤΑ-ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΙ” και αυτά τα γονιδιώματα πρέπει να αντιμετωπίζονται και να μελετώνται μαζί καθώς αλληλοεπιδρούν και λειτουργικά συνδέονται μεταξύ τους και πάνω από όλα επειδή από εξελικτική άποψη “συν-εξελίχθηκαν”.

Ο ρόλος του mtDNA και ιδιαίτερα αυτού του GM στην επιτυχή γήρανση και τη μακροζωία του ανθρώπου έχει μελετηθεί σχετικά πρόσφατα, αλλά η επίδραση και το δυναμικό των βακτηριακών προϊόντων στον οργανισμό μας έχει καταστεί ζωτικής σημασίας για την τροποποίηση του μεταβολισμού άλλα και της λειτουργίας των διαφόρων οργάνων όπως το ήπαρ, ο εγκέφαλος και σε ιστούς όπως στον λιπώδη ιστό και στα συστήματα όπως το ανοσοποιητικό σύστημα.

Το μοντέλο των εκατονταετηρίδων και των παιδιών τους

Κάθε έρευνα προϋποθέτει ένα πληροφοριακό μοντέλο για να απαντήσει στις ερωτήσεις που τέθηκαν.

Στην περίπτωση της υγιούς γήρανσης και της μακροζωίας του ανθρώπου, το μοντέλο μελέτης που μας επιτρέπει να εντοπίσουμε καλύτερα όλες τις σχετιζόμενες μεταβλητές γενετικές, επιγενετικές και περιβαλλοντικές (τρόπος ζωής, διατροφή, έκθεση σε αντιγονικά φορτία) είναι αυτή των εκατονταετών (100+), ημι – υπερεκατονταετών (105+) και υπερεκατονταετών (110+) και των οικογένειών τους, με ιδιαίτερη προσοχή στα παιδιά τους.

Οι εκατονταετείς και ακόμη περισσότερο οι 105+ και οι 110+ είναι άνθρωποι που έχουν ζήσει 20-30 χρόνια περισσότερο από τον μέσο όρο ζωής και έχουν αποφύγει ή κερδίσει σχεδόν όλες τις ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία.

Τον τελευταίο καιρό, προκειμένου να αυξηθεί η ικανότητα εντοπισμού γενετικών παραλλαγών που σχετίζονται με τη γήρανση με επιτυχία και τη μακροζωία, έχει προταθεί μια νέα προσέγγιση, δηλαδή αυτή της σύγκρισης των «ακραίων φαινοτύπων».

Η ιδέα είναι απλή αλλά δυνητικά πολύ ενδιαφέρουσα και συνίσταται στη σύγκριση δεδομένων από μελέτες σε ολόκληρο το γονιδίωμα (“genome-wide”) των εκατονταετών με τα δεδομένα από μελέτες σε ολόκληρο το γονιδίωμα ασθενών που έχουν προσβληθεί από τις κύριες ασθένειες της γήρανσης. Από αυτήν την άποψη, θα παρουσιασθούν τα δεδομένα που έχουν συλλεχθεί μέχρι σήμερα.

Φλεγμονή σχετιζόμενη με την ηλικία (inflammaging or inflamm-ageing) και ανοσοβιογραφία

Η σύνθετη γενετική του H. sapiens ως μετα-οργανισμού από μόνη της δεν εξηγεί την επιτυχία της γήρανσης των εκατονταετών.

Εκτός από τον τρόπο ζωής, και ιδίως τη διατροφή και τη σωματική δραστηριότητα, οι οποίες είναι μεταβλητές θεμελιώδους σημασίας, τα πρόσφατα στοιχεία θέτουν σε στενή σχέση το υγιές προσδόκιμο ζωής και την αναπτυξιακή βιολογία, δηλαδή με το μητρικό περιβάλλον στο οποίο αναπτύσσονται το έμβρυο, η πρόσληψη θρεπτικών συστατικών τόσο πριν τη γέννηση όσο και τα πρώτα χρόνια της ζωής, και ανοσολογικές εμπειρίες καθ’ όλη τη διάρκεια της ζωής (μολυσματικές ασθένειες, χρήση αντιβιοτικών, εμβολιασμοί κ.λπ.).

Πρόσφατα προτάθηκε ο όρος ανοσοβιογραφία για να δείξει τη συσσώρευση «ανοσολογικών εμπειριών» χαρακτηριστικών κάθε ατόμου ικανού να ρυθμίσει το ανοσοποιητικό σύστημα, δεδομένης της θεμελιώδους πλαστικότητάς του και της ικανότητάς του να απομνημονεύει τα ανοσολογικά ερεθίσματα.

Η ανοσοβιογραφία αντιπροσωπεύει την εξαιρετική ετερογένεια των ηλικιωμένων από ανοσο-βιολογική άποψη και υποδηλώνει ότι αυτό το θεμελιώδες φαινόμενο για τη γήρανση και τις παθολογίες που σχετίζονται με την ηλικία που είναι η φλεγμονήσχετιζόμενη με την ηλικία (inflammaging).

Δηλαδή η ανάπτυξη με την ηλικία μιας χρόνιας φλεγμονώδους κατάστασης, αποστειρωμένης και χαμηλού βαθμού που αποτελεί το μοριακό υπόστρωμα στο οποίο προχωρά η γήρανση), και είναι το πιθανότερο διαφορετική από άτομο σε άτομο.

Η Γηροεπιστήμη και η Συστημική Ιατρική/ Βιολογία της ανθρώπινης μακροζωίας

Η πρόκληση των επόμενων ετών είναι η χρήση των νέων ισχυρών “ωμικών(omics)” επιστημών (γονιδιωματική, μεταγραφική, βιοχημική γενετική-μεταβολομική, μεταγονιδιωματική, πρωτεομική) για την ταυτοποίηση των υγιών και ανθυγιεινών οδών γήρανσης και επομένως να ταυτοποιηθούν μοριακοί στόχοι για να καθοριστεί πότε και πού να παρέμβει κανείς θεραπευτικά για να επιτρέψει την υγιή γήρανση και πιθανότατα να επιβραδύνει την ίδια τη διαδικασία γήρανσης, εξουδετερώνοντας όλες τις ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία.

Αυτό είναι το αντικείμενο της νέας επιστήμης που αναφέρεται ως «γηροεπιστήμη». Από αυτή την άποψη, ένας από τους «πιο καυτούς» ερευνητικούς τομείς είναι αυτός που σχετίζεται με την ταυτοποίηση βιοδεικτών ικανών να διακρίνουν μεταξύ της χρονολογικής ηλικίας και της βιολογικής ηλικίας στον άνθρωπο.

Βιβλιογραφία

  1. Franceschi C, Bonafé M, Valensin S, Olivieri F, De Luca M, Ottaviani E, De Benedictis G. Inflamm-a-ging. An evolutionary perspective on immunosene-scence. Ann N Y Acad Sci. 2000 Jun; 908:244-54.
  2. Vitale G, Salvioli S, Franceschi C. Oxidative stress and the ageing endocrine system. Nat Rev Endocri-nol. 2013 Apr;9(4):228-40.
  3. Garagnani P, Bacalini MG, Pirazzini C, Gori D, Giu-liani C, Mari D, Di Blasio AM, Gentilini D, Vitale G, Collino S, Rezzi S, Castellani G, Capri M, Sal-violi S, Franceschi C. Methylation of ELOVL2 gene as a new epigenetic marker of age. Aging Cell 2012 Dec;11(6):1132-4.
  4. Collino S…Franceschi C, Rezzi S. Metabolic signa-tures of extreme longevity in northern Italian cente-narians reveal a complex remodeling of lipids, ami-no acids, and gut microbiota metabolism. PLoS One 2013;8(3):e56564.
  5. Olivieri F…Procopio AD, Franceschi C. MicroRNAs linking inflamm-aging, cellular senescence and can-cer. Ageing Res Rev. 2013 Sep;12(4):1056-68.
  6. Garagnani P…Franceschi C. Centenarians as su-per-controls to assess the biological relevance of ge-netic risk factors for common age-related diseases: a proof of principle on type 2 diabetes. Aging (Albany NY). 2013 May;5(5):373-85.
  7. Kennedy BK, Berger SL, Brunet A, Campisi J, Cuer-vo AM, Epel ES, Franceschi C, Lithgow GJ, Morimo-to RI, Pessin JE, Rando TA, Richardson A, Schadt EE, Wyss-Coray T, Sierra F. Geroscience: linking aging to chronic disease. Cell 2014 Nov6;159(4):709-13.
  8. Montoliu I, …Garagnani P, …Franceschi C, Collino S. Serum profiling of healthy aging identifies pho-spho- and sphingolipid species as markers of human longevity. Aging (Albany NY). 2014 Jan;6(1):9-25.
  9. Franceschi C, Campisi J. Chronic inflammation (in-flammaging) and its potential contribution to age-as-sociated diseases. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014 Jun;69 Suppl 1:S4-9.
  10. Garagnani P…Franceschi C. The three genetics (nu-clear DNA, mitochondrial DNA, and gut microbio-me) of longevity in humans considered as metaorga-nisms. Biomed Res Int. 2014;2014:560340..
  11. Horvath S, …Giuliani C, …Garagnani P, Franceschi C. Decreased epigenetic age of PBMCs from Italian semi-supercentenarians and their offspring. Aging(Albany NY). 2015 Dec;7(12):1159-70. Fortney K…Franceschi C, Owen AB, Kim SK. Ge-nome-Wide Scan Informed by Age-Related Disease Identifies Loci for Exceptional Human Longevity. PLoS Genet. 2015 Dec 17;11(12):e1005728
  12. Horvath S, Garagnani P, Bacalini MG…Franceschi C. Accelerated epigenetic aging in Down syndrome. Aging Cell 2015 Jun;14(3):491-5
  13. Biagi E, Franceschi C, et al., Gut Microbio-ta and Extreme Longevity. Curr Biol. 2016 Jun 6;26(11):1480-5
  14. Castellani GC…Franceschi C…Milanesi L. Systems medicine of inflammaging. Brief Bioinform. 2016 May;17(3):527-40
  15. Franceschi C, Garagnani P, Vitale G, Capri M, Salvio-li S. Inflammaging and ‘Garb-aging’. Trends Endo-crinol Metab. 2017 Mar;28(3):199-212
  16. Franceschi C. Healthy ageing in 2016: Obesity in ge-roscience – is cellular senescence the culprit? Nat Rev Endocrinol. 2017 Feb;13(2):76-78.
  17. Franceschi C…Capri M. Immunobiography and the Heterogeneity of Immune Responses in the Elderly: A Focus on Inflammaging and Trained Immunity. Front Immunol. 2017 Aug 15;8:982. doi:
  18. Martucci M, … Franceschi C, Santoro A. Mediterra-nean diet and inflammaging within the hormesis pa-radigm. Nutr Rev. 2017 Jun 8.

FGA Center

Το Κέντρο Εφαρμοσμένης Λειτουργικής Γονιδιωματικής διερευνά και προτείνει εξειδικευμένες εξετάσεις της κυτταρικής λειτουργίας.

Επικοινωνία

Online ραντεβού

Για προγραμματισμό τηλεσυνάντησης καλέστε +(30) 210 33 90 340