Από τον Eberhard Passarge, Ιδρυτή της  Ευρωπαϊκής Εταιρείας Ανθρώπινης Γενετικής (ESHG), στο Περιοδικό European Journal of Human Genetics volume 29, pages 1038–1044 (2021)

Περίληψη

Η γενετική εξελίχθηκε ως επιστημονικό πεδίο μετά το 1900 με νέες θεωρίες που προέρχονταν από πειράματα και αποτελέσματα που ελήφθησαν σε μύγες φρούτων, βακτήρια και ιούς. Αυτός ο προσωπικός απολογισμός δείχνει ότι η προέλευση της ανθρώπινης γενετικής μπορεί να εντοπιστεί καλύτερα μεταξύ των ετών 1949 έως 1959. Για πρώτη φορά, αρκετές γενετικές επιστημονικές εξελίξεις στη γενετική το 1949 απέφεραν αποτελέσματα άμεσα σχετικά με τον άνθρωπο, εκτός από μερικές προηγούμενες παρατηρήσεις. Το 1949 εκδόθηκε το πρώτο εγχειρίδιο της ανθρώπινης γενετικής, ιδρύθηκε το Αμερικανικό Περιοδικό Ανθρώπινης Γενετικής (American Journal of Human Genetics) και το προηγούμενο έτος η Αμερικανική Εταιρεία Ανθρώπινης Γενετικής (American Society of Human Genetics). Το 1940 στη Βρετανία, ένα βιβλίο με τίτλο Εισαγωγή στην Ιατρική Γενετική χρησίμευσε ως θεμέλιο για την εισαγωγή γενετικών πτυχών στην ιατρική. Η εισαγωγή νέων μεθόδων για την ανάλυση χρωμοσωμάτων και νέων βιοχημικών δοκών με τη χρήση καλλιεργούμενων κυττάρων το 1959 και τα επόμενα χρόνια αποκάλυψε ότι, πολλές ανθρώπινες ασθένειες, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου, έχουν γενετικές αιτίες. Κατέστη δυνατό να επιτευχθεί μια ακριβής γενετική διάγνωση που σχετίζεται με την αιτία. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα ότι, ο κίνδυνος εμφάνισης ή επανεισέγκευσης μιας ασθένειας εντός μιας οικογένειας θα μπορούσε να αξιολογηθεί σωστά. Η γενετική συμβουλευτική ως νέα έννοια έγινε η βάση για βελτιωμένη φροντίδα των ασθενών. Συνολικά, η πρόοδος στην ιατρικά προσανατολισμένη γενετική έρευνα και φροντίδα των ασθενών από το 1949 είχε ως αποτέλεσμα η ανθρώπινη γενετική να είναι τόσο βασική ιατρική όσο και βασική βιολογική επιστήμη. Πριν από το 1949 η γενετική δεν είχε γενικά εξεταστεί σε ιατρικό πλαίσιο. Αν και οι μονογονικές ανθρώπινες ασθένειες αναγνωρίστηκαν το 1902, η εμφάνιση και η κατανομή τους εξετάστηκαν κυρίως σε επίπεδο πληθυσμού.

Εισαγωγή

Με την ολοκλήρωση του Προγράμματος Ανθρώπινου Γονιδιώματος το 2004 [1] η ανθρώπινη γενετική πέρασε σε μια νέα εποχή εξερεύνησης ολόκληρου του γονιδιώματος και της σχέσης του με τις αιτίες των γενετικών διαταραχών.

Νέες προσεγγίσεις που βασίζονται σε πολυάριθμες νέες τεχνολογικές εξελίξεις, όπως διαφορετικές αυτοματοποιημένες μέθοδοι αλληλουχίας DNA [2], η αποσαφήνιση διαφορετικών τύπων ατομικής γενετικής παραλλαγής [3] και άλλων, επιτρέπουν την διαδικασία υψηλής ανάλυσης του ανθρώπινου γονιδιώματος σε διάφορες γενετικές αιτιολογίες ασθενειών [4, 5] σε μεγάλο αριθμό ατόμων σε διαφορετικούς γεωγραφικούς πληθυσμούς [6,7,8,9] ή ανάλυση μεμονωμένων κυττάρων [10].

Προηγούμενες γενετικές μελέτες στην ανθρώπινη γενετική στόχευαν σε μεμονωμένα γονίδια ή ομάδες συνδεδεμένων γονιδίων. Αντίθετα, κατά τις πρώτες 4-5 δεκαετίες αυξανόμενης γνώσης της γενικής γενετικής από το 1900, πτυχές που σχετίζονται με τον άνθρωπο σπάνια θα μπορούσαν να εξεταστούν [11,12,13,14,15,16,17].

Ο όρος “ανθρώπινη γενετική” χρησιμοποιείται ευρέως μόνο από το 1949 και μετά. “Ο άνθρωπος είναι ένας από τους πιο μη ικανοποιητικούς από όλους τους οργανισμούς για μελέτες γενετικής.” Μια πρόταση αμέσως μετά: «Προφανώς κανένας γενετιστής δεν θα μελετούσε ένα τέτοιο δύστηκτο αντικείμενο, αν δεν ήταν η σημασία που έχει μια γνώση του θέματος σε άλλους τομείς». Έτσι έγραψε Alfred H Sturtevant το 1954 [18], εκφράζοντας μια άποψη ευρέως διαδεδομένη μεταξύ των γενετιστών πριν από την εμφάνιση της ανθρώπινης γενετικής.

Πώς προέκυψε η ανθρώπινη γενετική; Εδώ προτείνω ότι η προέλευση της ανθρώπινης γενετικής ως ανεξάρτητου επιστημονικού πεδίου μπορεί να εντοπιστεί καλύτερα στα χρόνια μεταξύ 1949 και 1959, όταν η γενετική πρόοδος θα μπορούσε να εφαρμοστεί στον άνθρωπο.

Το 1949 πραγματοποιήθηκαν διάφορα επιστημονικά γεγονότα που υποστηρίζουν αυτή την ιδέα. Επιπλέον, θα εξετάσω εν συντομία τις προόδους που σχετίζονται με την ανθρώπινη γενετική, όπως ισχύουν για την ιατρική και τη φροντίδα των ασθενών πριν και μετά το 1949, μεγάλο μέρος της ως προσωπικός μάρτυρας από το 1963.

Το έτος 1949

Δύο νέες σημαντικές γνώσεις το 1949 χρησιμεύουν ως χαρακτηριστικά γνωρίσματα στην ανάπτυξη της πρώιμης ανθρώπινης γενετικής.

Ο James V Neel περιέγραψε την δρεπανοκυτταρική αναιμία ως αυτοσωμιακό υπολειπόμενο χαρακτηριστικό [19] και τέσσερις μήνες αργότερα στον ίδιο τόμο του Science, ο Linus Pauling προσδιόρισε αυτή τη διαταραχή ως «μοριακή» ασθένεια [20].

Το 1949 JBS Haldane υπολόγισε το ποσοστό μετάλλαξης στον άνθρωπο με βάση μια ανάλυση επτά ανθρώπινων ασθενειών να είναι περίπου 4 × 10−5 [21]. Επίσης το 1949, σε μια δημοσίευση με τίτλο «Ασθένεια και εξέλιξη» JBS Haldane θεώρησε τις μολυσματικές ασθένειες ως δυνατότητα και ως «παράγοντα για τη φυσική επιλογή» στον άνθρωπο [22].

Ένα άλλο έγγραφο ορόσημο του 1949 περιέγραψε την τυχαία ανακάλυψη μιας κυτταρολογικά ορατής δομής στον πυρήνα των νευρώνων των θηλυκών γατών, αλλά όχι στα αρσενικά [23]. Στη συνέχεια αυτή ονομάστηκε Σώμα Barr, αργότερα Χ-χρωματίνη, αυτό οδήγησε τελικά στην αρχή της αδρανοποίησης Χ-χρωμοσωμάτων [24].

Τα ανωτέρω παραδείγματα αποτελούν αλλαγή του παραδείγματος της επιστημονικής προόδου, όπως υπέδειξε ο Kuhn [25]. Σύμφωνα με αυτή τη θεωρία η επιστήμη όχι μόνο εξελίσσεται ως συνεχής συσσώρευση γνώσης, αλλά και με περιόδους ενός νέου παραδείγματος θέτοντας εντελώς νέα ερωτήματα σε ένα νέο πλαίσιο [26].

Για πρόσθετους λόγους το έτος 1949 μπορεί να θεωρηθεί ένα χρονικό σημείο από το οποίο αναπτύχθηκε η σύγχρονη ανθρώπινη γενετική. Το 1949 ιδρύθηκε το Αμερικανικό Περιοδικό Ανθρώπινης Γενετικής, ένα χρόνο μετά την ίδρυση της Αμερικανικής Εταιρείας Ανθρώπινης Γενετικής (ASHG). Ο Curt Stern (1902-1981), ένας από τους κορυφαίους γενετιστές μεταξύ 1923 και 1970, δημοσίευσε το πρώτο εγχειρίδιο στον τομέα αυτό, Αρχές της Ανθρώπινης Γενετικής [27].

Οι δύο πρώτες συνεδριάσεις του ASHG πραγματοποιήθηκαν τον Σεπτέμβριο του 1948 στην Ουάσινγκτον και τον Δεκέμβριο του 1949 στη Νέα Υόρκη, και οι δύο υπό τον HJ Muller ως πρόεδρο. Ο τίτλος της προεδρικής ομιλίας του Muller που παρουσιάστηκε στη δεύτερη ετήσια συνεδρίαση του ASHG το 1949 ήταν “Το φορτίο των μεταλλάξεων μας” [28]. Αυτό αφορούσε κυρίως τις συνέπειες μεταλλάξεων στον άνθρωπο σε επίπεδο πληθυσμού.

Το 1940 στη Βρετανία, ένα βιβλίο εμφανίστηκε με τίτλο Μια εισαγωγή στην ιατρική γενετική από Fraser Roberts [29]. Αυτό ήταν το πρώτο εγχειρίδιο ιατρικής γενετικής, και το μοναδικό για πολλά χρόνια.

Το έτος 1949 είναι επίσης αξιοσημείωτο για την ανθρώπινη γενετική στη μεταπολεμική Γερμανία.

Πρώιμες Ανακαλύψεις

Η μετάβαση από τη γενική γενετική στην ανθρώπινη γενετική χαρακτηρίζεται από την αναγνώριση των ιατρικών πτυχών.

Οι πρόσφατα ανακαλυφθείσες χρωμοσωμικές ανωμαλίες, οι κληρονομικές μεταβολικές ανωμαλίες και η μοριακή τεχνολογία οδήγησαν στον καθορισμό νέων ανθρώπινων ασθενειών λόγω διαφορετικών γενετικών αιτίων.

Η ανθρώπινη γενετική περιλαμβάνει την ιατρική γενετική, αφιερωμένη σε όλες τις ιατρικές πτυχές και την κλινική γενετική, την πρακτική της διάγνωσης και της διαχείρισης των γενετικών διαταραχών.

Ο McKusick το 1993 δήλωσε ότι η κλινική γενετική προήλθε από το 1959 και μετά, όταν η ανθρώπινη κυτταρογενετική και βιοχημική γενετική εξελίχθηκε σε κύρια θέματα έρευνας και στις ιατρικές εφαρμογές της [30].

Ο όρος γονιδιωματική, που προέρχεται από το γονιδίωμα (που επινοήθηκε από Winkler το 1920), και εισήχθη το 1987 [31]. Δεν σχετίζεται μόνο με όλα τα γονίδια, αλλά και με τα μόρια που ρυθμίζουν τις λειτουργίες και τις πυρηνικές δομές τους.

Η Ευρωπαϊκή Εταιρεία Ανθρώπινης Γενετικής (ESHG) ιδρύθηκε στο Τρίτο Διεθνές Συνέδριο Ανθρώπινης Γενετικής το 1966 στο Σικάγο, με τον συγγραφέα αυτής της ανασκόπησης και τον Albert de la Chapelle παρόντα. Η πρώτη ετήσια συνεδρίασή της πραγματοποιήθηκε το 1968 στο Παρίσι.

Χρωμοσώματα

Η ανθρώπινη γενετική είναι μια επιστήμη που βασίζεται στη θεωρία, αλλά εξαρτάται επίσης σε μεγάλο βαθμό από την πρόοδο των μεθόδων έρευνας. Ίσως η σημαντικότερη ενιαία συμβολή στην ανάπτυξη της σύγχρονης ανθρώπινης γενετικής ήταν αυτή της κυτταρογενετικής το 1959 [32,33,34,35,36].

Αρχικά, τα μεμονωμένα χρωμοσώματα στη μίτωση δεν μπορούσαν ακόμη να προσδιοριστούν ξεχωριστά, εκτός από μερικά ζεύγη χρωμοσωμάτων. Οι νέες μέθοδοι κυτταρικής καλλιέργειας και τα βελτιωμένα μιτωτικά χρωμοσωμικά παρασκευάσματα για ελαφρά μικροσκοπική ανάλυση οδήγησαν άμεσα στην αναγνώριση το 1959/60 ότι, πολλές ανθρώπινες διαταραχές προκύπτουν από καθορισμένες εκτροπές στον αριθμό ή την δομή των χρωμοσωμάτων (Τρισωμία 21, 18, 13, μερικές χρωμοσωμικές διαγραφές ή επικαλύψεις).

Δεδομένου ότι κάθε παρέκκλιση συσχετίστηκε με έναν ξεχωριστό φαινότυπο, θα μπορούσε να καθοριστεί μια σχέση μεταξύ ενός γονότυπου και ενός φαινότυπου. Το 1959, τα άτομα χωρίς χρωμόσωμα Y αποδείχθηκε ότι ήταν θηλυκά [37], ενώ εκείνα με χρωμόσωμα Y ήταν αρσενικά, ανεξάρτητα από το πόσα χρωμοσώματα Χ ήταν παρόντα [38]. Αυτό ήταν το πρώτο βήμα προς τον καθορισμό των βλαβών του προσδιορισμού του φύλου των θηλαστικών.

Στις δεκαετίες του 1960 και του 1970 έγινε φανερό ότι ο εμβρυϊκός θάνατος προκαλείται συχνά από χρωμοσωμικές εκτροπές που δεν παρατηρούνται στα νεογέννητα. Αν και τα χρωμοσώματα στη μεταφάση περιγράφηκαν ήδη από το 1879, ο σωστός αριθμός ανθρώπινων χρωμοσωμάτων δεν καθιερώθηκε μέχρι το 1956.

Καλλιέργειες κυττάρων και βιοχημικά ελαττώματα

Από τη δεκαετία του 1960 και μετά, οι καλλιέργειες κυττάρων χρησιμοποιήθηκαν ευρέως για τη διερεύνηση μονογονικών ανθρώπινων ασθενειών (γενετική σωματικών κυττάρων). Τα κύτταρα ομοιογενή για ένα γενετικό ελάττωμα θα μπορούσαν να διακριθούν από τα ετεροζυγωμένα κύτταρα.

Τα συγχωνευμένα ομοζυγωτικά κύτταρα από διαφορετικούς ασθενείς (κυτταρικά υβρίδια) θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε έναν φυσιολογικό κυτταρικό φαινότυπο, αποδεικνύοντας ότι η εν λόγω ασθένεια είναι γενετικά ετερογενής.

Οι βιοχημικές δοκιμές άρχισαν να ορίζουν ανθρώπινες κληρονομικές μεταβολικές ασθένειες όπως διαταραχές αμινοξέων, ασθένειες αποθήκευσης λυσοσωμάτων και άλλες στο επίπεδο του φαινότυπου και του γονότυπου. Η προγεννητική γενετική διάγνωση εισήχθη στα τέλη της δεκαετίας του 1960.

Μοριακή πρόοδος

Ξεκινώντας το 1974, το DNA θα μπορούσε να αναλυθεί με την εφαρμογή νέων μεθόδων ανασυνδυασμένου DNA άμεσα ή έμμεσα με τη χρήση συνδεδεμένων πολυμορφικών δεικτών DNA.

Νέες μέθοδοι για την αλληλουχία νουκλεοτιδίων DNA το 1977 και για την ενίσχυση μικρών ποσοτήτων DNA το 1985 (PCR) οδήγησαν σε ακριβείς γενετικές διαγνώσεις με σωστή αξιολόγηση του γενετικού κινδύνου σε μια δεδομένη οικογένεια.

Η μοριακή κυτταρογενετική εισήχθη λίγο μετά το 1985. Αυτό επέτρεψε την ανάλυση των μιτωτικών χρωμοσωμάτων με την in situ υβριδοποίηση του DNA. Οι υπομικροσκοπικές χρωμοσωμικές αλλοιώσεις (λιγότερο από 4 εκατομμύρια ζεύγη βάσεων DNA) έγιναν ορατές.

Νέες αυτοματοποιημένες μαζικές μέθοδοι αλληλουχίας του παράλληλου DNA («επόμενη γενιά») που εισήχθησαν το 2005 κατέστησαν δυνατή την αλληλουχία του DNA μεγάλου αριθμού ατόμων και καρκινικών κυττάρων με σχετικά χαμηλό κόστος [2, 4].

Άλλες νέες προσεγγίσεις έχουν γίνει δυνατές: μελέτες συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα (GWAS), αλληλουχία εξωμενικών, αλληλουχία ολόκληρου του γονιδιώματος και άλλες.

Η Γενετική στην ιατρική

Από το 1960 περίπου η γενετική περιλάμβανε τις ιατρικές πτυχές της. Ο McKusick το 1992 αναθεώρησε την ανάπτυξη της ανθρώπινης γενετικής από το Πρώτο Διεθνές Συνέδριο Ανθρώπινης Γενετικής το 1956 στην Κοπεγχάγη έως το 1991 [39].

Σημείωσε ότι μέχρι το 1992 η ανθρώπινη γενετική είχε γίνει «ιατρικοποιημένη, υποειδικοποιημένη, επαγγελματικά, μοριακή, καταναλωτική, εμπορευματοποιημένη». Οι συστηματικές γενετικές διαγνωστικές υπηρεσίες και η γενετική συμβουλευτική έγιναν μέρος της φροντίδας των ασθενών [40]. Το Αμερικανικό Συμβούλιο Ιατρικής Γενετικής ιδρύθηκε το 1979, το Αμερικανικό Κολέγιο Ιατρικής Γενετικής το 1992.

Λεπτομέρειες σχετικά με τα αρχικά στάδια ανάπτυξης της ανθρώπινης γενετικής αναθεωρούνται από τους McKusick [40], Polani [41], Harper [42, 43], Harper et al. [44]· McKusick & Χάρπερ και Τσάιλντς & Pyeritz [45, 46], και πιό πρόσφατα Clausnitzer et al. [4].

Τα παιδιά το 1999 και το 2013 [47, 48] επέστησε την προσοχή σε δύο απόψεις για τις ασθένειες: η ταξινόμηση των ασθενειών διαφέρει στην ιατρική και την ιατρική ανθρώπινη γενετική.

Στην ιατρική βασίζεται κυρίως στον φαινότυπο, δηλαδή στην κλινική εκδήλωση, ενώ το σύστημα γενετικής ταξινόμησης βασίζεται στον γονότυπο, δηλαδή σε διαφορετικούς τύπους μεταλλάξεων ή άλλων δομικών αναδιατάξεων.

Ο πίνακας 1 απαριθμεί τα κύρια γενετικά χαρακτηριστικά των γενετικών διαταραχών που περιγράφονται για πρώτη φορά από τους φαινότυπούς τους από το 1949.

Είναι αξιοσημείωτο ότι πολλοί από αυτούς τους αναγνωρίσιμους φαινότυπους δεν περιγράφηκαν νωρίτερα, όπως, π.χ., η τρισωμία 18, ενώ ο φαινότυπος της τρισωμίας 13 περιγράφηκε το 1657 (Thomas Bartholin, “Monstrum sine oculis”). Οι περισσότερες διαταραχές που απαριθμούνται στον πίνακα 1 μπορούν να ταξινομηθούν σύμφωνα με τους γονότυπους τους και όχι με τους φαινότυπούς τους.

Η ταξινόμησή τους βασίζεται σε διαφορετικές παθογόνες αιτίες, όπως οι εξασθενημένες λειτουργίες στη δομή του γονιδιώματος, η ρύθμιση της χρωματίνης, οι υποδοχείς κυττάρων, οι παράγοντες μεταγραφής, οι οδοί σηματοδότησης, η αποτύπωση και άλλες (για άλλα παραδείγματα γενετικής ταξινόμησης ασθενειών βλέπε European Journal of Human Genetics volume 29, pages 1038–1044 (2021).

Πίνακας 1 Παραδείγματα νέων γενετικών διαταραχών που περιγράφονται κατά την 1949-2009.

Ο πίνακας 1 παραθέτει παραδείγματα σημαντικής προόδου στην ανθρώπινη γενετική μεταξύ 1949 και 2020. Τα κριτήρια επιλογής βασίζονται στον τρόπο με τον οποίο κάθε καταχώρηση γίνεται αντιληπτή στη βιβλιογραφία και τις προσωπικές παρατηρήσεις από το 1963. Η αριστερή στήλη περιέχει προόδους που σχετίζονται άμεσα με την ανθρώπινη γενετική και τις σωστές καταχωρίσεις στηλών που συμβάλλουν έμμεσα στην ανθρώπινη γενετική.

Πουθενά δεν είναι ορατή η τεράστια πρόοδος στις ιατρικές πτυχές της ανθρώπινης γενετικής (ιατρική γενετική), ιδίως για τις μονογενείς διαταραχές, περισσότερο ορατή από ό, τι στη Μεντέλια Κληρονομικότητα στον Άνθρωπο: Κατάλογος ανθρώπινων γονιδίων και γενετικών διαταραχών. Αυτό καθιερώθηκε για πρώτη φορά το 1966 από τον Victor A McKusick (1921-2008) στο Πανεπιστήμιο Johns Hopkins στη Βαλτιμόρη και πέρασε από 12 έντυπες εκδόσεις (1966-1998).

Από τότε διατηρείται σε απευθείας σύνδεση και ως σε απευθείας σύνδεση Mendelian κληρονομικότητα στον άνθρωπο (Ref. [49], σε απευθείας σύνδεση διαθέσιμος σε OMIM: www.ncbi.nlm.nih.gov/omim).

Οι Cf Fraser και H Harris το 1956 καθιέρωσαν ανεξάρτητα τη γενετική ανομοιογένεια ως βασική αρχή στην ιατρική γενετική [50,51,52,53]. Ο Scriver το 1999 [54] απέδειξε για πρώτη φορά ότι η τροποποίηση των γονιδίων επηρεάζει τον φαινότυπο, τη σοβαρότητα και την πορεία της ασθένειας σε μονογενείς διαταραχές [55,56,57]. Μια σημαντική αλλαγή παραδείγματος στη γενετική συνέβη όταν εισήχθη η έννοια της γενετικής συμβουλευτικής (για περισσότερες πληροφορίες βλέπε European Journal of Human Genetics volume 29, pages 1038–1044 (2021).

Η Πρόοδος στη γενική γενετική που εφαρμόστηκε στον άνθρωπο πριν από το 1949

Πριν από το 1949 καμία από τις πολλές ανακαλύψεις στη γενετική δεν θα μπορούσε να προέρχεται από άμεσες παρατηρήσεις στον άνθρωπο. Η πρόοδος στη γενετική γενικά δεν παρατηρήθηκε σε ιατρικό πλαίσιο με τη φροντίδα των ασθενών.

Η γνώση των ανθρώπινων γενετικών διαταραχών στόχευε στο επίπεδο του πληθυσμού και όχι ατομικά στους ασθενείς και τις οικογένειές τους. Οι μονογονικές μεντελικές διαταραχές θεωρήθηκαν πολύ σπάνιες για να είναι σχετικές με ιατρικές εφαρμογές και στη φροντίδα των ασθενών.

Πολύπλοκες διαταραχές με πολυπαραγοντικές αιτιολογίες δεν είχαν ακόμη αποκαλύψει τα γενετικά τους συστατικά. Αρκετές από τις πρώτες γενετικές έρευνες στον άνθρωπο κατευθύνθηκαν στη γενετική των φυσιολογικών χαρακτηριστικών όπως το ανάστημα, το χρώμα του ματιού, το δέρμα, τα μαλλιά, οι διανοητικές ικανότητες και άλλα παρόμοια.

Κατέληξαν σε λανθασμένα συμπεράσματα επειδή οι υποκείμενες γενετικές ιδιότητες δεν είναι τόσο απλές όσο υπέθεταν τότε. Αρκετοί πρόεδροι της Αμερικανικής Εταιρείας Ανθρώπινης Γενετικής και άλλοι έχουν αναλογιστεί την κατάσταση της ανθρώπινης γενετικής πριν από το 1949 (για περισσότερες πληροφορίες βλέπε European Journal of Human Genetics volume 29, pages 1038–1044 (2021).

Μερικές προηγούμενες προσπάθειες αφορούσαν γενετική γνώση με τον άνθρωπο. Ο Neel το 1939 ξεκίνησε ένα σεμινάριο για την ανθρώπινη γενετική μαζί με τον Curt Stern (για περισσότερες πληροφορίες βλέπε βλέπε European Journal of Human Genetics volume 29, pages 1038–1044 2021). Το 1940 στη Βρετανία, ένα βιβλίο εμφανίστηκε με τίτλο Μια εισαγωγή στην ιατρική γενετική από Fraser Roberts [29].

Αυτό ήταν το πρώτο εγχειρίδιο για την ιατρική γενετική, και το μόνο για πολλά χρόνια (για περισσότερες πληροφορίες βλέπε European Journal of Human Genetics volume 29, pages 1038–1044 2021).

Στη Γερμανία το 1923 ένα βιβλίο 500 σελίδων με τίτλο “Επιστήμη της Ανθρώπινης Κληρονομικότητας και Φυλετική Υγιεινή” πέρασε από πέντε εκδόσεις μέχρι το 1940 (για περισσότερες πληροφορίες βλέπε European Journal of Human Genetics volume 29, pages 1038–1044 (2021).

Το 1934 η Følling περιέγραψε τη φαινυλκετονουρία (OMIM 261600) ως αιτία νοητικής καθυστέρησης. Αφού η GA Jervis αναγνώρισε το ενζυμικό ελάττωμα το 1947, και ο H Bickel το 1953 όρισε μια προσέγγιση στη διαιτητική θεραπεία, ο R Guthrie το 1962 έθεσε το στάδιο για τον έλεγχο των νεογνών σε όλο τον πληθυσμό για έγκαιρη διάγνωση και αποτελεσματική θεραπεία. Σήμερα ένας μεγάλος αριθμός κληρονομικών μεταβολικών διαταραχών μπορεί να εντοπιστεί στα νεογνά πριν από την κλινική εκδήλωση.

Σε γενικές γραμμές, ωστόσο, η πρόοδος στη γενετική δεν εξετάστηκε σε σχέση με την ιατρική. Αυτό θα απαιτούσε μια αλλαγή σκέψης, η οποία δεν συνέβη εκείνη τη στιγμή. Μια κατάφωρη παρανόηση στην εφαρμογή γενετικών ζητημάτων στον άνθρωπο στις δεκαετίες του 1920 και του 1930 ήταν η Ευγονική (για περισσότερες πληροφορίες βλέπε European Journal of Human Genetics volume 29, pages 1038–1044 (2021).

Προγνωστικές πληροφορίες

Τρεις αξιοσημείωτες εξαιρέσεις με πρώιμες γενετικές γνώσεις σχετικά με τον άνθρωπο μπορούν να αναφερθούν εδώ οι: William Bateson, Archibald E Garrod, and Theodor Boveri. Μπορούν να θεωρηθούν ως πρόδρομοι της ανθρώπινης γενετικής. Ο William Bateson (1861-1926) στο Καίμπριτζ στο έργο του οι αρχές της κληρονομικότητάς το 1913 [12], περιέγραψε διάφορες ανθρώπινες γενεαλογίες με την αυτοσωμική κυρίαρχη, υπολειπόμενη, και Χ-συνδεδεμένη κληρονομικότητα (σ. 203-234).

Ο Bateson δηλώνει στη σελίδα 233: «Ομοίως, όταν διαπιστώνουμε ότι μια κατάσταση όπως η χρωστική αμφιβληστροειδίτιδας μερικές φορές κατεβαίνει με τον ένα τρόπο και μερικές φορές με έναν άλλο τρόπο, ίσως να αναμένουμε ότι μια πληρέστερη γνώση των γεγονότων θα έδειχνε ότι περισσότερες από μία παθολογικές καταστάσεις μπορούν να συμπεριληφθούν με το ίδιο όνομα» [12].

Έτσι, ο Bateson αναγνώρισε τη γενετική ανομοιογένεια περισσότερο από 40 χρόνια πριν οι CF Fraser και H Harris το 1956 την καθιέρωσαν ανεξάρτητα ως βασική αρχή στην ανθρώπινη γενετική (βλ. παραπάνω).

Άλλα παραδείγματα πρώιμων περιγραφών της mendelian κληρονομικότητας ανθρώπινων ασθενειών είναι τα κληρονομικά βιοχημικά ελαττώματα, που περιγράφονται από τον Archibald Garrod ως «γενετικά σφάλματα του μεταβολισμού» [58,59,60] ή η βραχυδακτυλία τύπου Α1 (OMIM 112500) από την WC Farabee σε διδακτορική διατριβή που δημοσιεύθηκε το 1905, η οποία αναθεωρήθηκε από τους Haws & McKusick το 1963 [61] και Bateson, 1913, σελίδα 210-216 [12].

Ο Archibald E Garrod (1857-1936) στο Νοσοκομείο Great Ormand Street του Λονδίνου αναγνώρισε τη γενετική ατομικότητα του ανθρώπου. Σε επιστολή του προς τον Bateson στις 11 Ιανουαρίου 1902, ο Garrod έγραψε: «Πιστεύω ότι κανένα από τα δύο άτομα δεν είναι ακριβώς το ίδιο χημικά περισσότερο από δομικά (Ref. [60], Bearn, 1993, σελίδα 61). εγώ

Στην προγνωστική μονογραφία του Inborn Factors of Disease του 1931, ο Garrod θεώρησε σημαντική την προδιάθεση για την ασθένεια [47, 48, 60]. Μια αξιοσημείωτη διορατικότητα που δείχνει τη σημασία της γενετικής στις ανθρώπινες ασθένειες περιέχεται στη διάλεξη στην απονομή του Νόμπελ του Thomas H Morgan το 1934, Η σχέση της γενετικής με τη φυσιολογία και την ιατρική:

“… Λαμβάνοντας υπόψη την παρούσα στάση της ιατρικής και τον κυρίαρχο τόπο των συνταγματικών ερευνών, ο ρόλος των εσωτερικών, κληρονομικών παραγόντων στην υγεία και τις ασθένειες εμφανίζεται σε ένα ακόμα σαφέστερο φως. Για τη γενική κατανόηση των ασθενειών, για την προφυλακτική ιατρική και για τη θεραπεία ασθενειών, η κληρονομική έρευνα αποκτά έτσι ακόμα μεγαλύτερη σημασία» (αναφέρεται από τον Bearn, 1993, ref. [60], σελίδα 193).

Το τρίτο παράδειγμα είναι ο Theodor Boveri (1862-1915) από το Würzburg. Μέχρι το 1902 είχε αναγνωρίσει την ατομικότητα των χρωμοσωμάτων [62]. Στη συνέχεια, οι σχετιζόμενες από τον Boveri αλλαγές στα χρωμοσώματα στις αιτίες του καρκίνου [63, 64]. Ωστόσο, περισσότερες από τέσσερις δεκαετίες πέρασαν μέχρι το 1960, όταν το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας περιγράφηκε στη χρόνια μυελογενή λευχαιμία [65, 66].

Η υπόθεση “Ένα Γονίδιο – Ένα Ένζυμο” που προτάθηκε από τον George W Beadle το 1941 θα μπορούσε να έχει γίνει οακρογωνιαίος λίθος της ανθρώπινης βιοχημικής γενετικής. Ο Beadle αναφέρθηκε στον Garrod στη διάλεξή του κατά την απονομή του βραβείου Νόμπελ το 1958 (που αναφέρθηκε από τον Bearn, 1993, ref. [60], σελίδα 150).

Ποικιλομορφία της σύγχρονης ανθρώπινης γενετικής

Η σύγχρονη ανθρώπινη γενετική έχει εξελιχθεί σε διαφορετικές κατευθύνσεις κυρίως με βάση διαφορετικές μεθόδους έρευνας, αν και στην έρευνα δεν περιορίζεται σε καμία πιθανότητα στον Homo sapiens.

Σήμερα αποτελείται από γονιδιωματική με διάφορα υποτμήματα (π.χ. πρωτεομική, επιγενωμική και άλλα), μοριακή γενετική, γενετική όγκων και -γονιδιωματική, φαρμακογενετική και -γονιδιωματική, ανοσογενετική, επιγενετική, κυτταρογενετική, γενετική σωματικών κυττάρων, βιοχημική γενετική, γενετική πληθυσμού, εξελικτικές βάσεις αιτιών διαταραχών, βιοπληροφορικής και άλλων. Αυτό επανεξετάζεται εκτενώς σε δύο τρέχοντα πολυπολικά διαδικτυακά εγχειρίδια [67, 68].

Καμία γενετική των θηλαστικών ή η γονιδιωματική δεν είναι καλύτερα κατανοητή από αυτή του ανθρώπου. Ωστόσο, η ανθρώπινη γενετική δεν είναι ένα καθιερωμένο πρόγραμμα σπουδών εντός των σχολών είτε της ιατρικής είτε της βιολογίας. Αντίθετα, για να γίνει κανείς γενετιστής πρέπει να σπουδάσει ιατρική ή Βιολογία ή βασική επιστήμη και να συμπληρώσει περίπου πέντε χρόνια επίσημης μεταπτυχιακής εκπαίδευσης.

Έτσι, οι γενετιστές αντιπροσωπεύουν είτε μια ιατρική είτε μια μη ιατρική βασική επιστήμη. Αυτή η διπλή δομή, του να είσαι τόσο ιατρική όσο και βιολογική πειθαρχία καθιστά την ανθρώπινη γενετική μοναδική μεταξύ των ιατρικών υποειδικοτήτων, όπως περιγράφεται λεπτομερώς και από τον Childs [47, 48].

Συμπέρασμα

Εν ολίγοις, η σύγχρονη ανθρώπινη γενετική ξεκίνησε όταν εφαρμόστηκαν συστηματικά νέες εξελίξεις στη γενετική στην ιατρική από το 1949 και μετά. Μια στενή σχέση μεταξύ γενετικής και ιατρικής εξελίχθηκε στην ανθρώπινη γενετική. Αυτό συμβάλλει σημαντικά στην κατανόηση των αιτιών των ανθρώπινων ασθενειών. Επιπλέον, η γενετική συμβουλευτική που βασίζεται στην ενσυναίσθηση και τη δωρεάν λήψη αποφάσεων των ατόμων έχει γίνει μέρος της φροντίδας των ασθενών. Η ανθρώπινη γενετική είχε γίνει «ιατρική» [40].

Βιβλιογραφία

  1. International Human Genome Sequencing Consortium. Finishing the euchromatic sequence of the human Genome. Nature 2004;431:931–45.
  2. Shendure J, Balasubramanian S, Church G, Gilbert W, Rogers J, Schloss JA, et al. DNA sequencing at 40: past, present and future. Nature. 2017;550:345–53.
  3. Lek M, Karczewski KJ, Minikel EV, Samocha KE, Banks E, Fennell T, et al. Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans. Nature. 2016;536:285–91.
  4. Clausnitzer M, Cho JH, Collins R, Cox NJ, Dermitzakis ET, Hurles ME, et al. A brief history of human disease genetics. Nature. 2020;577:179–89.   
  5. Astle WJ, Freson K, Megy K, Raymond FL, Quwehand WH, Stirrups KE, et al. Whole-genome sequencing of patients with rare diseases in a national health system. Nature. 2020;583:96–102.
  6. Ruderfer DM, Hamamsy T, Lek M, Karczewski KJ, Kavanagh D, Samocha KE, et al. Patterns of genic intolerance of rare copy number variation in 59,989 human exomes. Nat Genet. 2016;48:1107–11.
  7. Nielsen R, Akey JM, Jakobsson M, Pritchard JK, Tischkoff S, Willerslev E. Tracing the peopling of the world through genomics. Nature. 2017;541:302–10.
  8. Bergström A, McCarthy SA, Hui R, Almarri MA, Ayub Q, Danecek P, et al. Insights into human genetic variation and population history from 929 diverse genomes. Science. 2020;367:eaay5012.
  9. Abel HJ, Larson DE, Chiang C, Das I, Lanchi KL, Layer RM, et al. Mapping and characterization of structural variation in 17,795 human genomes. Nature. 2020;583:83–9.
  10. Tan L. Three-dimensional genome structure of a single cell. Science. 2019;366:964–5.
  11. Johannsen W. Elemente der exakten Erblichkeitslehre. G Fischer, Jena, 1926 (first edition 1909).
  12. Bateson W. Mendel’s principles of heredity. Cambridge University Press;Cambridge:1913 (first edition 1909).
  13. Morgan TH, Sturtevant AH, Muller HJ, Bridges CB. The mechanism of mendelian heredity. New York: Henry Holt & Co; 1915.
  14. Morgan TH, The theory of the gene. New Haven: Yale University Press; 1926.
  15. Sturtevant AH, Beadle GW, An introduction to genetics. New York: Dover Publications; 1939. (2nd ed. 1962).
  16. Dunn LC, A short history of genetics. In: The Development of the Main Lines of Thought: 1864–939. New York: McGraw-Hill Book Co; 1965.
  17. Sturtevant AH, A history of genetics. New York: Harper & Row; 1965. (reprinted by Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001).
  18. Sturtevant AH. Social implications of the genetics of man. Science. 1954;120:405–7.
  19. Neel JV. The inheritance of sickle cell anemia. Science. 1949;110:64–6.
  20. Pauling L, Itano HA, Singer SJ, Wells IC. Sickle cell anemia a molecular disease. Science. 1949;110:543–8.
  21. Haldane JBS. The rate of mutation of human genes. Hereditas. 1949;35:267–73.
  22. Lederberg J, Haldane JBS. (1949) on infectious disease and evolution. Genetics. 1999;153:1–3.
  23. Barr ML, Bertram EG. A morphological distinction between neurons of the male and female, and the behaviour of the nucleolar satellite during accelerated nucleoprotein synthesis. Nature. 1949;163:676–7.
  24. Lyon MF. Gene action in the X-chromosome of the mouse (Mus musculus). Nature. 1961;190:372–3.
  25. Kuhn TS. The Structure of Scientific Revolutions. Chicago: University of Chicago Press; 1962 (2nd ed 1970, 3rd 1996, 4th ed 2012).
  26. Kaiser D. In retrospect: the structure of scientific revolutions. Nature. 2012;484:164–5.
  27. Stern C. Principles of human genetics. San Francisco: WH Freeman; 1949. (2nd edition 1960, 3rd and last 1973).
  28. Muller HJ. Our load of mutation. Am J Hum Genet. 1950;2:111–76.
  29. Fraser Roberts JA, An introduction to medical genetics. Oxford: Oxford University Press; 1940. (With several subsequent editions with co-authors, 7th in 1978).
  30. McKusick VA. Medical Genetics. A 40-year perspective on the evolution of a medical speciality from a basic science. JAMA. 1993;270:2351–6.
  31. McKusick VA, Ruddle FH. A new discipline, a new name, a new journal. Genomics. 1987;1:1–2.
  32. Polani PE. Human and clinical cytogenetics: origins, evolution and impact. Eur J Hum Genet. 1997;5:117–28.
  33. Hsu TC. Human and mammalian cytogenetics. An historical perspective. Heidelberg-New York: Springer; 1979.
  34. Miller OJ, Therman E. Human Chromosomes. 4th ed. New York-Heidelberg: Springer; 2001.
  35. Harper P. The Beginnings of Human Cytogenetics. Oxford: Skion Publishing; 2006.
  36. Ferguson-Smith MA. History and evolution of cytogenetics. Mol Cytogenet. 2015;8:19.
  37. Ford CE, Jones KW, Polani PE, De Almeida JC, Briggs JH. A sex-chromosome anomaly in a case of gonadal dysgenesis (Turner’s syndrome). Lancet. 1959;1:711–113.
  38. Jacobs PA, Strong JA. A case of human intersexuality having a possible XXY sex-determining mechanism. Nature. 1959;183:302–3.
  39. McKusick VA. Presidential address. Eighth International Congress of Human Genetics: The last 35 years, the present and the future. Am J Hum Genet. 1992;50:663–70.
  40. McKusick VA. The growth and development of human genetics as a clinical discipline. Am J Hum Genet. 1975;27:261–73.
  41. Polani PE. Medical and clinical genetics: their roots and challenge. Acta Genet Med Gemellol. 1996;45:127–36.
  42. Harper PS, editor. Landmarks in Medical Genetics. Classic Papers with Commentaries. Oxford Monographs on Medical Genetics. Oxford: Oxford University Press; 2004.
  43. Harper PS. A short history of medical genetics. Oxford: Oxford University Press; 2008.
  44. Harper PS, Reynolds LA, Tansey T, eds. 2010. Clinical Genetics in Britain: origins and development. Wellcome Witnesses to Twentieth Century Medicine, vol. 39. London: Wellcome Trust Centre for the History of Medicine at UCL.
  45. Childs B, Pyeritz RE. Medicine in a genetic context. Chapter 2. In: Rimoin DL, Pyeritz R, Korf B, eds. Emery and Rimoin’s principles and practice of medical genetics. 6th ed. New York: Elsevier; 2013.
  46. McKusick VA, Harper PS: History of Medical Genetics. Chapter 1, p. 1–38. In: Emery and Rimoins principles and practice of medical genetics. 6th ed. DL Rimoin, RE Pyeritz, BR Korf, editors. Elsevier, New York, 2013 (E-book only).
  47. Childs B. Genetic medicine. A Logic of Disease. Baltimore, London: Johns Hopkins University Press; 1999.
  48. Childs B. A Logic of Disease. Chapter 2. In: The online metabolic and molecular bases of inherited disease. New York: Elsevier; 2013.
  49. OMIM. Online Mendelian Inheritance of Man (www.ncbi.nlm.nih.gov/omim).
  50. Fraser FC. Heredity counseling. The darker Side- Eugen Quart. 1956;3:45–51.
  51. Harris H. An Introduction to Human Biochemical Genetics. 3rd edition. North-Holland Biomed. Press, Amsterdam, 1980 (pp. 417–23: Heterogeneity of inherited disease. First edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1959; (2nd ed. 1970).
  52. Childs B, Der Kaloustian VM. Genetic heterogeneity. New Eng. N Eng J Med. 1968;279:1267–74.
  53. McKusick VA. Phenotypic diversity of human diseases resulting from allelic series. Am J Hum Genet. 1973;25:446–56.
  54. Scriver CR. Monogenic traits are not simple. Trends Genet. 1999;15:3–8.
  55. Drumm ML, Konstan MW, Schluchter MD, Allison Handler RN, Pace R, Zou F, et al. Genetic modifiers of lung disease in cystic fibrosis. N. Eng J Med. 2005;353:1443–53.
  56. Gu Y, Harley ITW, Henderson LB, Aronow BJ, Vieto I, Huber LA, et al. Identification of IFRD1 as a modifier gene for cystic fibrosis lung disease. Nature. 2009;458:1039–42.
  57. Bello L, Flanigan KM, Weiss RB, McDonald CM, Hoffman EP. Association study of exon variants in the NF-KB and TGFβ pathways identifies CD40 as a modifier of Duchenne muscular dystrophy. Am J Hum Genet. 2016;99:1163–71.
  58. Garrod AE. The incidence of alkaptonuria: a study in chemical individuality. Lancet. 1902: ii:1616–20.
  59. Garrod AE. The inborn factors in disease. Oxford: Clarendon Press; 1931.
  60. Bearn AG. Archibald garrod and the individuality of man. Oxford: Clarendon Press; 1993.
  61. Haws DC, McKusick VA. Farabee´s brachydactylous kindred revisited. Bull Johns Hopkins Hosp. 1963;113:20–30.
  62. Boveri T. Über mehrpolige Mitosen als Mittel zur Analyse des Zellkerns. Verh phys-med Ges Würzburg. 1902;35:67–90.
  63. Boveri T. Zur Frage der Entstehung maligner Tumoren. Gustav Fischer, Jena, 1914. Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2008. (English edition: H. Harris, Concerning the Origins of Malignant Tumors).
  64. Holland AJ, Cleveland DW. Boveri revisited: Chromosomal instability, aneuploidy and tumorigenesis. Nat Rev Cell Biol. 2009;10:478–87.
  65. Nowell P, Hungerford D. A minute chromosome in chronic granulocytic leukemia. Science. 1960;132:1488–501.
  66. Rowley JD. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature. 1973;243:290–1.
  67. Pyeritz RE, Korf B, Grody WW, editors. Emery and Rimoin´s Principles and Practice of Medical Genetics. 7th ed. New York: Elsevier; 2019.
  68. Valle DL, Antonarakis S, Ballabio A, Beaudet AL, Mitchell GA, editors. The online metabolic and molecular bases of inherited disease (OMMBID). McGraw-Hill Education; 2019 (E-book only).

FGA Center

Το Κέντρο Εφαρμοσμένης Λειτουργικής Γονιδιωματικής διερευνά και προτείνει εξειδικευμένες εξετάσεις της κυτταρικής λειτουργίας.

Επικοινωνία

Online ραντεβού

Για προγραμματισμό τηλεσυνάντησης καλέστε +(30) 210 33 90 340