Gianluca Svegliati Baroni

Κλινική Γαστρεντερολογίας, Πολυτεχνικό Πανεπιστήμιο του Μarche – Νοσοκομειακή ένωση της Ανκόνας

Τα μικρόβια που αποικίζουν το έντερο του ανθρώπου αποτελούν θεμελιώδη συνιστώσα στη ρύθμιση του μεταβολισμού και μπορεί μελλοντικά να αντιπροσωπεύουν  επαναστατικές θεραπευτικές στρατηγικές.

Πολλές επιστημονικές ομάδες έχουν προσπαθήσει να μελετήσουν το μικροβίωμα (το σύνολο των μικροοργανισμών που αποικίζουν τον εντερικό αυλό) και τον ρόλο του τόσο στη διατήρηση μιας κατάστασης καλής υγείας του οργανισμού μας όσο και σε παθολογικές πτυχές, όπως ασθένειες νευροεκφυλιστικές και νευροψυχιατρικές, καρδιοαγγειακές, χρόνιες φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου, κίρρωση του ήπατος και διάφορες μορφές νεοπλασιών.

Το έντερο αποικίζεται από έναν εξαιρετικά μεγάλο αριθμό μικροοργανισμών (όχι μόνο βακτηρίων, αλλά και φάγων, ιών, ζυμομυκήτων, αρχαίων βακτηρίων) που διατηρούν μια συμβιωτική σχέση με τον ξενιστή και συμβάλλουν με το γονιδίωμά τους (το μικρoβίωμα) σε θεμελιώδεις λειτουργίες του οργανισμού όπως ο μεταβολισμός των χολικών οξέων, η πέψη, η σύνθεση των βιταμινών, η αντίσταση στον αποικισμό των παθογόνων βακτηρίων, αλλά πάνω απ’ όλα για τον έλεγχο του μεταβολισμού των λιπιδίων και των υδατανθράκων.

Επομένως, από αυτές τις πρώτες εκτιμήσεις είναι προφανές πώς το όριο μεταξύ μιας κατάστασης ευεξίας και της παθολογικής κατάστασης (που αντιπροσωπεύεται κυρίως από μεταβολικές διαταραχές) είναι πολύ λεπτό και εξαρτάται από διάφορους παράγοντες όπως η γενετική κληρονομιά του ατόμου, ο τύπος διατροφής, η σωματική άσκηση.

Σε συνθήκες ευεξίας (τήρηση της μεσογειακής διατροφής σε άτομα φυσιολογικού βάρους με τακτική σωματική δραστηριότητα και κατανάλωση αλκοόλ εντός των ορίων), μια «φυσιολογική» βακτηριακή χλωρίδα (ευβίαση) σχετίζεται με επαρκές πάχος βλέννας στα εντερικά κύτταρα , με τη παραγωγή ουσιών με αντιμικροβιακή δράση και λιπαρών οξέων βραχείας αλυσίδας (SCFA, βουτυρικό και προπιονικό), και ένα επαρκές σύστημα “κλεισίματος” των σημείων διέλευσης μεταξύ των εντερικών κυττάρων (στενές συνδέσεις).

Το βουτυρικό και το προπιονικό, που παράγονται σε επαρκείς ποσότητες υπό συνθήκες ευβίασης, δεσμεύονται σε συγκεκριμένους υποδοχείς με επακόλουθη απελευθέρωση εντερικών πεπτιδίων (GLP-1 και PYY) που μειώνουν την όρεξη, εφόσον φτάνουν στο κεντρικό νευρικό σύστημα, και ελέγχουν το μεταβολισμό της γλυκόζης. Επιπλέον, αυτά τα SCFA συμβάλλουν στην αποτελεσματικότητα του εντερικού ανοσοποιητικού συστήματος και στη διατήρηση των αναερόβιων συνθηκών (έλλειψη οξυγόνου) έτσι ώστε να ελέγχεται η βακτηριακή υπερανάπτυξη.

Σε μια κατάσταση ευζωίας, το μικροβίωμα συμβάλλει στη ρύθμιση θεμελιωδών λειτουργιών όπως ο μεταβολισμός των λιπιδίων και των υδατανθράκων, ο μεταβολισμός των χολικών οξέων, η πέψη και η σύνθεση βιταμινών.

Η δυσβίωση και οι συνέπειές της

Παρουσία υπερβολικού βάρους / παχυσαρκίας ή / και εσφαλμένης διατροφής, με υπερβολική κατανάλωση θερμίδων, λιπών και αλκοόλ, δημιουργείται μια κατάσταση δυσβίωσης, που σχετίζεται με μειωμένο πάχος βλέννας και εντερικής αντιμικροβιακής άμυνας, μειωμένη παραγωγή εντερικών πεπτιδίων, μεγαλύτερη διαθεσιμότητα οξυγόνου με επακόλουθο αυξημένο πολλαπλασιασμό Enterobacteriaceae, και τελικά διαφοροποιήσης των στενών συνδέσεων με επακόλουθη αύξηση της εντερικής διαπερατότητας (διέλευση ουσιών από τον εντερικό αυλό στα αιμοφόρα αγγεία της συστηματικής κυκλοφορίας).

Η τελική συνέπεια αυτής της σειράς διαφοροποιήσεων που συνδέονται με τη δυσβίωση είναι η διέλευση βακτηρίων ή προϊόντων βακτηριακής παραγωγής (μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με παθογόνα, PAMPs) όπως το LPS (λιποπολυσακχαρίτης, συστατικό του βακτηριακού τοιχώματος των Gram βακτηρίων) από τον εντερικό αυλό προς τη συστηματική κυκλοφορία (βακτηριακή μετατόπιση) με επακόλουθη ενεργοποίηση μιας υπο-κλινικής φλεγμονώδους απόκρισης.

Αυτή η φλεγμονή (ας την ονομάσουμε «μεταβολική») δεν γίνεται αισθητή από τον ασθενή και προχωρά με ύπουλο και αφανή τρόπο, προδιαθέτοντας το άτομο στην έναρξη της αντίστασης στην ινσουλίνη και του μεταβολικού συνδρόμου.

Με τη βακτηριακή μετατόπιση, τα προϊόντα εντερικής παραγωγής μπορούν να φτάσουν στο ήπαρ και τον λιπώδη ιστό. Η κατάσταση της υπο-κλινικής φλεγμονής καθορίζει την έναρξη μιας κατάστασης αντίστασης στην ινσουλίνη που χαρακτηρίζεται από χαμηλή ευαισθησία των κυττάρων του λιπώδους ιστού, του μυϊκού ιστού και του ήπατος στη δράση της ινσουλίνης. Η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι η πρωταρχική κίνηση του μεταβολικού συνδρόμου.

Σε παχυσαρκία / υπερβολικό βάρος ή σε εσφαλμένες δίαιτες, η δυσβίωση προκαλεί βακτηριακή μετατόπιση, με υποκλινική φλεγμονή και αντίσταση στην ινσουλίνη, ανάπτυξη ηπατικής στεάτωσης και μεταβολικό σύνδρομο.  

Η ηπατική λιπώδης διήθηση

Κατά τη διάρκεια της υπο-κλινικής φλεγμονής που σχετίζεται με την αντίσταση στην ινσουλίνη και στη παρουσία ενός “φλεγμονώδους” λιπώδους ιστού επίσης λόγω της δράσης της βακτηριακής μετατόπισης, το ήπαρ λαμβάνει υπερβολική ποσότητα λιπαρών οξέων από τον ίδιο τον λιπώδη ιστό σε σύγκριση με αυτό που φυσιολογικά είναι ικανό να μεταβολίζει για τις ενεργειακές και πλαστικές διεργασίες που είναι απαραίτητες για τη ζωή ενός οργανισμού και έτσι καθιερώνεται η ηπατική λιπώδης διήθηση (“λιπώδες συκώτι”) (Εικόνα 1).

Το λιπώδες ήπαρ είναι, εξ ορισμού, ανθεκτικό στη δράση της ινσουλίνης και συμβάλλει ουσιαστικά στην καθιέρωση των συστατικών του μεταβολικού συνδρόμου, ιδίως στην έναρξη της δυσλιπιδαιμίας (χαμηλά επίπεδα της καλής χοληστερόλης HDL και υψηλά επίπεδα της κακής χοληστερόλης LDL) και αργότερα του διαβήτη.

Εικόνα 1. Από τη δυσβίωση στη μικροβιακή μετατόπιση και στην ηπατική στεάτωση

Η ταυτοποίηση ενός ήπατος με λιπώδη διήθηση είναι επομένως μεγάλης κλινικής σημασίας, διότι αντιπροσωπεύει, καταρχάς, έναν παράγοντα προδιάθεσης για τα συστατικά του μεταβολικού συνδρόμου και συνεπώς κίνδυνο καρδιαγγειακής βλάβης.

Η λιπώδης διήθηση του ήπατος (μη αλκοολική λιπώδης ηπατική νόσος (NAFLD) μπορεί επίσης να εξελιχθεί, παρουσία στεατοπαπατίτιδας (NASH), σε κίρρωση του ήπατος και να οδηγήσει σε θάνατο του ασθενούς λόγω ηπατικής ανεπάρκειας ή έναρξης ηπατοκυτταρικού καρκινώματος.

Εάν θεωρήσουμε ότι η NAFLD επηρεάζει το 25% και το NASH 3-5% του γενικού πληθυσμού, αυτή η μεταβολική αιτιολογία είναι πιθανώς η πιο κοινή μορφή χρόνιας ηπατικής βλάβης, λαμβάνοντας υπόψη τη μείωση των ιογενών αιτιών. Τα επιδημιολογικά δεδομένα οδηγούν σε φόβους για πραγματική επιδημία με επακόλουθο τεράστιο κοινωνικό κόστος και υγειονομικά κόστη.

Τι θεραπευτικά όπλα έχουμε για να σπάσουμε αυτόν τον φαύλο κύκλο; Πολλά από τα φάρμακα που χρησιμοποιούμε συνήθως στην κλινική πρακτική ασκούν την επίδρασή τους επίσης μέσω τροποποιήσεων της μικροβιακής και / ή της εντερικής διαπερατότητας (Πίνακας 1), πρώτα απ’ όλα η μετφορμίνη, αλλά πολύ πρόσφατα δεδομένα δείχνουν ότι ακόμη και η συμπλήρωση με συγκεκριμένα βακτηριακά είδη (Akkermansia muciniphila) φαίνεται να δίνει ενθαρρυντικά αποτελέσματα στην καταπολέμηση των συνεπειών του μεταβολικού συνδρόμου συμπεριλαμβανομένης της λιπώδους διήθησης.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Cani PD. Human gut microbiome: hopes, threats and promises. Gut 2018; 67:1716-1725.
  2. Yang Q, Vijayakumar A, Kahn BB. Metabolites as regulators of insulin sensitivity and metabolism. Nat Rev Mol Cell Biol 2018; 19: 654-672.
  3. Albillos A, de Gottardi A, Rescigno M. The gut-liver axis in liver disease: pathophysiological basis for therapy. J Hepatol. 2019 Oct 14. pii: S0168-8278(19)30604-X. doi:10.1016/j.jhep.2019.10.003. [Epub ahead of print].
  4. Marra F, Svegliati-Baroni G. Lipotoxicity and the gutliver axis in NASH pathogenesis. J Hepatol 2018; 68:280-295.
  5. Younossi Z, Anstee QM, Marietti M, et al. Global burden of NAFLD and NASH: trends, predictions, risk factors and prevention. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2018; 15:11-20.
  6. Depommier C, Everard A, Druart C, et al. Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunte-ers: a proof-of-concept exploratory study. Nat Med 2019; 25:1096-1103.

FGA Center

Το Κέντρο Εφαρμοσμένης Λειτουργικής Γονιδιωματικής διερευνά και προτείνει εξειδικευμένες εξετάσεις της κυτταρικής λειτουργίας.

Επικοινωνία

Online ραντεβού

Για προγραμματισμό τηλεσυνάντησης καλέστε +(30) 210 33 90 340